Chemická struktura cyklofosfamidu
Cyklofosfamid
Cyklofosfamid (obecný název pro endoxan, cytoxan, Neosar, Procytox, Revimmune), také známý jako cytophosfan, antineoplastický lék a je alkylační látkou dusíkaté hořčice, ze skupiny oxazoforinů. Používá se k léčbě různých typů rakoviny a některých autoimunitních poruch. Je to „proléčivo“; v játrech se přeměňuje na aktivní formy, které mají chemoterapeutickou aktivitu.
Psychologové studovali jeho použití formou řady úhlů pohledu.
Hlavní použití cyklofosfamidu je spolu s dalšími chemoterapeutiky v léčbě lymfomů, některých forem rakovinné leukémie a některých solidních nádorů. Je to chemoterapeutický lék, který působí tak, že zpomaluje nebo zastavuje růst buněk. Působí také tak, že snižuje reakci imunitního systému na různá onemocnění. Jeho použití je stále běžnější u autoimunitních onemocnění, kde jsou chorobu modifikující antirevmatika (DMARD) neúčinná. Na pulsní cyklofosfamid může reagovat například systémový lupus erythematodes (SLE) se závažnou lupus nefritidou. V roce 2005 se však standardní léčba lupus nefritidy změnila na kyselinu mykofenolovou (MMF) z cyklofosfamidu.
Cyklofosfamid se také používá k léčbě onemocnění s minimální změnou a revmatoidní artritidy. Stále se používá u Wegenerovy granulomatózy s obchodním názvem Cytoxan. U roztroušené sklerózy je obchodním názvem Revimmune.
Farmakokinetika/farmakodynamika
Cyklofosfamid je přeměňován enzymy oxidázy se smíšenou funkcí v játrech na aktivní metabolity. Hlavním aktivním metabolitem je 4-hydroxycyklofosfamid, který existuje v rovnováze s jeho tautomerem, aldofosfamidem. Většina aldofosfamidu je oxidována enzymem aldehyddehydrogenázou (ALDH) za vzniku karboxyfosfámidu. Malá část aldofosfamidu je přeměňována na fosforamidovou hořčici a akrolein. Akrolein je toxický pro epitel močového měchýře a může vést ke hemoragické cystitidě. Té lze zabránit použitím agresivní hydratace a/nebo Mesny.
Nedávné klinické studie ukázaly, že cyklofosfamid vyvolává příznivé imunomodulační účinky v souvislosti s adoptivní imunoterapií. Ačkoli mechanismy, které jsou základem těchto účinků, nejsou plně pochopeny, bylo navrženo několik mechanismů založených na potenciální modulaci hostitelského prostředí, včetně [Jak odkazovat a odkazovat na shrnutí nebo text]:
Proto byla cyklofosfamidová prekondicionování hostitelů příjemce (pro dárcovské T buňky) využita ke zvýšení imunity u dosud neléčených hostitelů a ke zlepšení režimů adoptivní imunoterapie T buněk i aktivních vakcinačních strategií, čímž byla navozena objektivní protinádorová imunita.
Hlavním účinkem cyklofosfamidu je jeho metabolit fosforamid hořčičný. Tento metabolit se tvoří pouze v buňkách, které mají nízké hladiny ALDH.
Fosforamidová hořčice vytváří křížové vazby DNA mezi (interstrand crosslinkages) a uvnitř (intrastrand crosslinkages) řetězců DNA na pozicích guaninu N-7. To vede k buněčné smrti.
Cyklofosfamid má relativně malou typickou toxicitu chemoterapie, protože ALDH jsou přítomny v poměrně velkých koncentracích v kmenových buňkách kostní dřeně, v játrech a střevním epitelu. ALDH chrání tyto aktivně se množící tkáně před toxickými účinky fosforamidu hořčice a akroleinu přeměnou aldofosfamidu na karboxyfosfamid, který nevede ke vzniku toxických metabolitů (fosforamidu hořčice a akroleinu).
Mnoho lidí užívajících cyklofosfamid nemá závažné nežádoucí účinky. Nežádoucí účinky zahrnují chemoterapií navozenou nauzeu a zvracení (CINV), útlum kostní dřeně, bolest žaludku, průjem, ztmavnutí kůže/nehtů, alopecii (vypadávání vlasů) nebo řídnutí vlasů, změny barvy a struktury vlasů a letargii. Častou komplikací je hemoragická cystitida, které je však zabráněno dostatečným příjmem tekutin a přípravkem Mesna (natrium-2-merkaptansulfonát). Přípravek Mesna je dárcem sulfhydrylu a váže akrolein.
Cyklofosfamid je sám o sobě karcinogenní a jako dlouhodobá komplikace může způsobit přechodný buněčný karcinom močového měchýře. Může snížit schopnost organismu bojovat s infekcí. Může způsobit dočasnou nebo (vzácně) trvalou sterilitu. Ačkoli se používá k léčbě rakoviny, může zvýšit riziko vzniku jiné formy rakoviny, někdy i měsíce až roky po léčbě.
Cyklofosfamid a příbuznou alkylační látku odvozenou od dusíkaté hořčice ifosfamid vyvinuli Norbert Brock a ASTA (nyní Baxter Oncology). Brock a jeho tým syntetizovali a testovali více než 1000 kandidátních oxazaforinových sloučenin. Přeměnili základní dusíkatou hořčici na netoxickou „transportní formu“. Tato transportní forma byla proléčivo, následně aktivně transportované do nádorových buněk. Jakmile se proléčivo dostalo do buněk, enzymaticky se přeměnilo na aktivní, toxickou formu.
První klinické studie byly publikovány na konci 50. let.