Cesty v biosyntéze eikosanoidů z kyseliny arachidonové: existují paralelní cesty z EPA & DGLA.
V biochemii jsou eikosanoidy signalizační molekuly vytvořené okysličením dvacetiuhlíkatých esenciálních mastných kyselin (EFA).
Vykonávají komplexní kontrolu nad mnoha tělesnými systémy, zejména v zánětu nebo imunitě, a jako poslové v centrálním nervovém systému.
Sítě kontrol, které jsou závislé na eikosanoidech, patří k nejsložitějším v lidském těle.
Eikosanoidy se odvozují buď od EFA omega-3 (ω-3), nebo od EFA omega-6 (ω-6).
Eikosanoidy ω-6 jsou obecně prozánětlivé; ω-3 jsou prozánětlivé mnohem méně.
Množství a rovnováha těchto tuků v lidské stravě ovlivňuje tělesné funkce řízené eikosanoidem, což má vliv na kardiovaskulární onemocnění, triglyceridy, krevní tlak a artritidu. Protizánětlivá léčiva, jako je aspirin a další NSAID, působí tak, že potlačují syntézu eikosanoidů.
Existují čtyři čeledi eikosanoidů – prostaglandiny, prostacykliny, tromboxany a leukotrieny. Pro každou z nich existují dvě nebo tři samostatné řady odvozené buď z ω-3 nebo ω-6 EFA. Různé aktivity těchto řad do značné míry vysvětlují zdravotní účinky ω-3 a ω-6 tuků.
„Eicosanoid“ (eicosa, řecky „dvacet“; viz icosahedron) je souhrnný termín pro okysličené deriváty tří různých esenciálních mastných kyselin s 20 uhlíky:
Současné užívání omezuje termín na leukotrieny (LT) a tři typy prostanoidů – prostaglandiny (PG) prostacykliny (PGI) a tromboxany (TX). Toto je definice použitá v tomto článku. Nicméně několik dalších tříd může být technicky označováno jako eikosanoidy, včetně hepoxilinů, resolvinů, isofuranů, isoprostanů, lipoxinů, epi-lipoxinů, epoxyeikosatrienových kyselin (EET) a endokanabinoidů.
LT a prostanoidy jsou někdy označovány jako „klasické eikosanoidy“
na rozdíl od „románu“, „podobným eikosanoidům“ nebo „neklasickým eikosanoidům“.
Konkrétní eikosanoid je označován čtyřmístnou zkratkou, složenou z:
Dále se může stereochemie lišit mezi cestami, označenými řeckými písmeny, např. pro (PGF2α).
Dvě skupiny enzymů katalyzují okysličení mastných kyselin za vzniku eikosanoidů:
Eikosanoidy se neskladují v buňkách, ale podle potřeby se syntetizují.
Odvozují se z mastných kyselin, které tvoří buněčnou membránu a jadernou membránu.
Biosyntéza eikosanoidu začíná, když je buňka aktivována mechanickým traumatem, cytokiny, růstovými faktory nebo jinými podněty.
(Stimul může být dokonce eikosanoid ze sousední buňky; dráhy jsou složité.) Fosfolipáza se uvolňuje na buněčné membráně a putuje do jaderné membrány.
Tam uvolňuje 20-uhlíkaté esenciální mastné kyseliny. Tato událost se zdá být faktorem určujícím rychlost vzniku eikosanoidu.
Dále je volná mastná kyselina okysličena některou z několika drah; viz tabulka Pathways. Klasické dráhy přidávají molekulární kyslík (O2) přes Lipoxygenázu nebo Cyklooxygenázu. Ačkoli je mastná kyselina symetrická, výsledné eikosanoidy jsou chirální; oxidace probíhá s vysokou stereospecificitou.
Peroxidace a reaktivní druhy kyslíku
Tvorba eikosanoidů je pro buňku nebezpečná, zejména proto, že se vyskytuje v blízkosti jádra. Oxidace uvolňuje reaktivní druhy kyslíku (ROS). Počátečními produkty při tvorbě eikosanoidů jsou navíc samy vysoce reaktivní peroxidy. Např.
LTA4 může vytvářet addukty s tkáňovou DNA.
Lipoxygenáza může vytvářet buněčné poškození; myší modely zahrnují 15-lipoxygenázu do patogeneze aterosklerózy.
Nicméně v blízkosti jádra je výhoda, protože PG a LT tam mohou signalizovat nebo regulovat transkripci DNA;
Například LTB4 je ligand pro PPARα,
(viz schéma na PPAR).
Existují propracované mechanismy, které zabraňují nežádoucí oxidaci.
COX, lipoxygenázy a fosfolipázy jsou přísně kontrolovány – aktivuje se nejméně osm proteinů, které koordinují tvorbu leukotrienů.
Několik z nich existuje ve více izoforech.
Možná se eikosanoidová signalizace vyvinula z detoxikace ROS.
Několik enzymů, které jsou biosyntetické pro eikosanoidy, patří do rodin, jejichž funkce se do značné míry podílejí na buněčné detoxikaci.
Cyklooxygenáza (COX) se vyskytuje nejméně ve třech izoformách, COX-1, -2, -3. COX-1 je zodpovědný za syntézu bazálních prostaglandinů, zatímco COX-2 je důležitý v zánětlivém a „indukovaném“ prostředí. COX-3 je aktivní v nervové tkáni.
COX katalyzuje přeměnu volných esenciálních mastných kyselin na prostanoidy dvoufázovým procesem.
Nejprve se přidají dvě molekuly O2 jako dvě peroxidové vazby a poblíž středu řetězce mastných kyselin se vytvoří pětičlenný uhlíkový kruh. Ten vytvoří krátkodobě působící, nestabilní meziprodukt Prostaglandin G (PGG).
Následně jedna z peroxidových vazeb uvolní jediný kyslík a vytvoří PGH. (Viz diagramy a podrobnější informace o těchto krocích u Cyklooxygenázy).
Všechny tři třídy prostanoidů pocházejí z PGH.
Všechny mají ve středu molekuly charakteristické kruhy.
Liší se svou strukturou.
Sloučeniny PGH (rodiče všech ostatních) mají pětiuhlíkatý kruh, přemostěný dvěma kyslíky (peroxidem.) Jak ukazuje příklad ze Struktur vybraných eikosanoidů,
odvozené prostaglandiny obsahují jediný, nenasycený pětiuhlíkatý kruh.
U prostacyklinů je tento kruh spojen s jiným kruhem obsahujícím kyslík.
U tromboxanů se kruh stává šestičlenným kruhem s jedním kyslíkem. Leukorieny kruhy nemají.
Enzym 5-lipoxygenáza (5-LO) využívá protein aktivující 5-lipoxygenázu (FLAP) k přeměně kyseliny arachidonové na kyselinu 5-hydroperoxyeikosatetraenovou (5-HPETE), která se spontánně redukuje na kyselinu 5-hydroxyeikosatetraenovou (5-HETE). Enzym 5-LO působí opět na 5-HETE a přeměňuje jej na leukotrien A4 (LTA4), který může být enzymem leukotrien A4 epoxidovou hydrolázou přeměněn na LTB4. Eosinofily, žírné buňky a alveolární makrofágy využívají enzym leukotrien C4 syntázu ke konjugaci glutathionu s LTA4 za vzniku LTC4, který je transportován mimo buňku, kde je z něj odstraněna část kyseliny glutamové za vzniku LTD4. Leukorien LTD4 je pak štěpen dipeptidázami za vzniku LTE4. Leukorieny
LTC4, LTD4 a LTE4 obsahují cystein a jsou souhrnně známy jako cysteinylleukotrieny.
Eikosanoidy mají komplexní kontrolu nad mnoha tělesnými systémy, zejména v oblasti zánětu nebo imunity a jako poslové v centrálním nervovém systému. Nacházejí se ve většině živých organismů. U lidí jsou eikosanoidy lokální hormony, které jsou uvolňovány většinou buněk, působí na stejnou buňku nebo blízké buňky (tj. jsou autokrinními a parakrinními mediátory) a poté jsou rychle inaktivovány.
Eikosanoidy mají krátký poločas rozpadu, který se pohybuje v rozmezí sekund až minut. Dietní antioxidanty inhibují tvorbu některých zánětlivých eikosanoidů, např. trans-resveratrolu proti tromboxanu a některým leukotrienům.
Většina eikosanoidních receptorů je členem nadrodiny receptorů spřažených s G proteinem; viz tabulka Receptorů nebo článek eikosanoidní receptory.
—Kevin Fritsche, mastné kyseliny jako modulátory imunitní odpovědi
Kyselina arachidonová (AA; 20:4 ω-6) se nachází v čele ‚kaskády kyseliny arachidonové‘ – více než dvacet různých signalizačních cest zprostředkovaných eikosanoidem, které ovládají širokou škálu buněčných funkcí, zejména těch, které regulují zánět, imunitu a centrální nervový systém.
Při zánětlivé reakci tvoří další dvě skupiny esenciálních mastných kyselin v potravě kaskády, které jsou paralelní a konkurují kaskádě kyseliny arachidonové. EPA (20:5 ω-3) poskytuje nejdůležitější konkurenční kaskádu. DGLA (20:3 ω-6) poskytuje třetí, méně výraznou kaskádu. Tyto dvě paralelní kaskády zmírňují zánětlivé účinky AA a jeho produktů. Nízký příjem těchto méně zánětlivých esenciálních mastných kyselin v potravě, zejména ω-3, je spojován s několika zánětlivými onemocněními a možná i s některými duševními chorobami.
Americký Národní institut zdraví a Národní lékařská knihovna uvádějí, že existují důkazy na úrovni „A“ („silné vědecké důkazy“), že zvýšená dieta ω-3 zlepšuje výsledky u hypertriglyceridémie, prevence sekundárních kardiovaskulárních onemocnění a hypertenze.
Existují důkazy na úrovni „B“ („dobré vědecké důkazy“) pro zvýšenou dietu ω-3 v primární prevenci kardiovaskulárních onemocnění, revmatoidní artritidy a ochrany před toxicitou cyklosporinu u pacientů po transplantaci orgánů.
Zaznamenávají také více předběžných důkazů, které ukazují, že dieta ω-3 může zmírnit příznaky u několika psychiatrických poruch.
Kromě vlivu na eikosanoidy dietní polynenasycené tuky modulují imunitní odpověď pomocí tří dalších molekulárních mechanismů. Ty
a) mění složení a funkci membrán, včetně složení lipidových raftů;
b) mění biosyntézu cytokinů a c) přímo aktivují genovou transkripci. Z nich je působení na eikosanoidy nejlépe prozkoumáno.
Eikosanoidy z AA obecně podporují zánět. Ty z EPA a z GLA (přes DGLA) jsou obecně méně zánětlivé, nebo neaktivní, nebo dokonce protizánětlivé.
Obrázek ukazuje syntetické řetězce ω-3 a -6 spolu s hlavními eikosanoidy z AA, EPA a DGLA.
Dietní ω-3 a GLA působí proti zánětlivým účinkům eikosanoidů AA třemi způsoby, podél eikosanoidních drah:
Od starověku jsou kardinální příznaky zánětu známé jako: kalor (teplo), dolor (bolest), nádor (otok) a rubor (zarudnutí). Na každém z těchto příznaků se podílejí eikosanoidy.
Zarudnutí – bodnutí hmyzu spustí klasickou zánětlivou reakci. Krátce působící vazokonstriktory – TXA2 – se po poranění rychle uvolňují. Místo může na chvíli zblednout. TXA2 pak zprostředkovává uvolnění vazodilatancií PGE2 a LTB4. Cévy se nahromadí a poranění zčervená.
Otok – LTB4 zvyšuje propustnost cév. Plazma proniká do pojivových tkání a ty otékají. Proces také uvolňuje prozánětlivé cytokiny.
Bolest – Cytokiny zvyšují aktivitu COX-2. To zvyšuje hladinu PGE2, senzibilizuje neurony bolesti.
Teplo – PGE2 je také silné pyretikum. Aspirin a NSAIDS – léky, které blokují dráhy COX a zastavují syntézu prostanoidů – omezují horečku nebo teplo lokalizovaného zánětu.
Prostanoidy zprostředkovávají lokální příznaky zánětu: vazokonstrikci nebo vazodilataci, koagulaci, bolest a horečku. Inhibice cyklooxygenázy, konkrétně indukovatelné izoformy COX-2, je charakteristickým znakem NSAID (nesteroidních protizánětlivých léků), jako je aspirin. COX-2 je zodpovědný za bolest a zánět, zatímco COX-1 je zodpovědný za srážení krevních destiček.
Prostanoidy aktivují PPARγ členy rodiny steroidů/štítné žlázy nukleárních hormonálních receptorů, což přímo ovlivňuje transkripci genů.
Leukotrieny hrají důležitou roli v zánětu. Existuje neuroendokrinní role LTC4 v sekreci luteinizačního hormonu. LTB4 způsobuje adhezi a chemotaxi leukocytů a stimuluje agregaci, uvolňování enzymů a tvorbu superoxidů v neutrofilech. Blokování leukotrienových receptorů může hrát roli v léčbě zánětlivých onemocnění, jako je astma (léky montelukast a zafirlukast), lupénka a revmatoidní artritida.
Pomalu reagující látka anafylaxe zahrnuje cysteinylové leukotrieny. Ty mají jasnou roli v patofyziologických stavech, jako je astma, alergická rýma a další nosní alergie, a byly zapojeny do aterosklerózy a zánětlivých onemocnění gastrointestinálního traktu.
Jsou silnými bronchokonstriktory, zvyšují vaskulární propustnost v postkapilárních místech a stimulují sekreci hlenu. Uvolňují se z plicní tkáně astmatických subjektů vystavených specifickým alergenům a hrají patofyziologickou roli v okamžitých reakcích hypersenzitivity.
Spolu s PGD fungují při efektorovém obchodu s buňkami, prezentaci antigenů, aktivaci imunitních buněk, depozici matrix a fibróze.
V roce 1930 gynekolog Raphael Kurzrok a farmakolog Charles Leib charakterizovali prostaglandin jako složku spermatu.
Mezi lety 1929 a 1932 Burr a Burr prokázali, že omezování tuku ve stravě zvířat vede k deficitní chorobě, a poprvé popsali esenciální mastné kyseliny.
V roce 1935 von Euler identifikoval prostaglandin.
V roce 1964 Bergström a Samuelsson spojili tato pozorování, když ukázali, že „klasické“ eikosanoidy jsou odvozeny od kyseliny arachidonové, která byla dříve považována za jednu z esenciálních mastných kyselin.
V roce 1971 Vane ukázal, že aspirin a podobné léky inhibují syntézu prostaglandinu. Von Euler obdržel v roce 1970 Nobelovu cenu za medicínu, kterou
Samuelsson, Vane a Bergström také obdrželi v roce 1982.
E. J. Corey ji obdržel v chemii v roce 1990 především za svou syntézu prostaglandinů.