Nikotinické acetylcholinové receptory, neboli nAChRs, jsou cholinergní receptory, které tvoří ligandem řízené iontové kanály v plazmatických membránách některých neuronů. Jelikož jde o ionotropní (tj. ligandem řízené) receptory, nAChRs jsou přímo navázány na iontový kanál a nevyužívají druhého posla jako metabotropní receptory.
Stejně jako u jiného typu acetylcholinových receptorů – muskarinových acetylcholinových receptorů (mAChR) – otevírání iontových pórů nAChR je vyvoláno vazbou neurotransmiteru acetylcholinu (ACh). Zatímco muskarinové receptory jsou však také otevírány muskarinem, nikotinové receptory jsou také otevírány nikotinem. Odtud název „nikotin“.
Nikotinické acetylcholinové receptory jsou přítomny v mnoha tkáních v těle a jsou nejlépe studované z ionotropních receptorů. Neuronové receptory se nacházejí v centrálním nervovém systému a periferním nervovém systému. Neurommuskulární receptory se nacházejí v neuromuskulárních spojích somatických svalů; stimulace těchto receptorů způsobuje svalovou kontrakci.
Nikotinické receptory s molekulovou hmotností 290 kDa se skládají z pěti podjednotek, uspořádaných symetricky kolem centrálního póru. Sdílejí podobnost s GABAA receptory, glycinovými receptory a serotoninovými receptory typu 3 (což jsou všechno ionotropní receptory) nebo s charakteristickými cys-loopovými proteiny.
Dvanáct typů podjednotek nikotinových receptorů, α2 až 10 a β2 až 4, se spojuje a tvoří pentamery. Podjednotky jsou si navzájem do jisté míry podobné, zejména v hydrofobních oblastech. Na neuromuskulárním spojení jsou dvě α podjednotky nAChR kombinovány s až čtyřmi dalšími podjednotkami (β,γ,δ,ε) v poměru 2α:β:ε:δ. Neuronové formy jsou mnohem homogennější a tvoří je pouze typy receptorových podjednotek (α a β) přítomné v poměru 3α:2β. Neuronové formy se od svalových forem liší také tím, že nejsou citlivé na α-bungarotoxin.
Místo vazby acetylcholinu je na vnější straně α podjednotky poblíž N-terminu. Když se agonista naváže na místo, α podjednotky se více přiblíží ostatním podjednotkám, kanál se stane symetričtějším a otevře se pór o průměru asi 0,65 nm.
Nikotinické AChR mohou existovat v různých mezikonvertibilních konformačních stavech. Vazba agonisty stabilizuje otevřené a desenzitivní stavy. Otevření kanálu umožňuje, aby se přes něj pohybovaly kladně nabité ionty, zejména sodík a draslík, které vstupují do buňky.
nAChR je neselektivní kationtový kanál, což znamená, že skrz něj může procházet několik různých kladně nabitých iontů. Je propustný pro Na+ a K+, s některými kombinacemi podjednotek, které jsou propustné i pro Ca2+. Množství sodíku a draslíku, které kanály svými póry (svou vodivostí) umožňují, se pohybuje v rozmezí 50-110 pS, vodivost je závislá na specifickém složení podjednotky a také na permeantním iontu.
Zajímavé je, že protože některé neuronální nAChR jsou propustné pro Ca2+, mohou ovlivnit uvolňování jiných neurotransmiterů. Kanál se obvykle rychle otevírá a má tendenci zůstávat otevřený, dokud agonista nerozptýlí, což obvykle trvá asi 1 milisekundu. AChR se však někdy mohou otevřít pouze s jedním navázaným agonistou a ve vzácných případech bez navázaného agonisty a mohou se samovolně zavřít, i když je ACh navázaný. Proto vazba ACh vytváří pouze pravděpodobnost otevření pórů, která se zvyšuje s tím, jak se váže více ACh.
Tato aktivace receptorů nikotinem modifikuje stav neuronů prostřednictvím dvou hlavních mechanismů. Na jedné straně pohyby kationtů způsobují depolarizaci plazmatické membrány (což má za následek excitační postsynaptický potenciál v neuronech), ale také aktivací jiných napěťově řízených iontových kanálů. Na druhé straně vstup vápníku působí přímo nebo nepřímo na různé intracelulární kaskády vedoucí například k regulaci aktivity některých genů nebo k uvolnění neurotransmiterů.
Ligandová desenzibilizace receptorů byla poprvé charakterizována Katzem a Thesleffem v nikotinovém acetylcholinovém receptoru
Dlouhodobá nebo opakovaná expozice podnětu často vede ke snížené citlivosti tohoto receptoru na podnět. nAChR funkce může být modulována fosforylací aktivací protein kináz závislých na druhém poslovi. Bylo prokázáno, že fosforylace nAChR pomocí PKA a PKC fosforyluje nAChR, což vede k jeho desenzibilizaci. Bylo hlášeno, že po delší expozici receptoru agonistovi agonista sám způsobí agonistou indukovanou konformační změnu receptoru, což vede k desenzibilizaci receptoru. Tato desenzibilizace receptoru byla dříve modelována v kontextu matematického modelu dvou stavů (viz tento odkaz )
Podjednotky nikotinových receptorů patří do multigenové rodiny (17 členů u člověka) a sestavení kombinací podjednotek má za následek velké množství různých receptorů (Více informací viz databáze Ligand-Gated Ion Channel). Tyto receptory s vysoce variabilními kinetickými, elektrofyziologickými a farmakologickými vlastnostmi reagují odlišně na nikotin, a to ve velmi rozdílných účinných koncentracích. Tato funkční rozmanitost jim umožňuje podílet se na dvou hlavních typech neurotransmise. Klasická synaptická transmise (kabelová transmise) zahrnuje uvolnění vysokých koncentrací neurotransmiteru, působícího na bezprostředně sousedící receptory. Naproti tomu parakrinní transmise (objemová transmise) zahrnuje neurotransmitery uvolněné synaptickými tlačítky, které pak difundují přes mimobuněčné médium, dokud nedosáhnou svých receptorů, které mohou být vzdálené. Nikotinické receptory lze nalézt také na různých synaptických místech, například svalový nikotinový receptor funguje vždy postsynapticky. Neuronové formy receptoru lze nalézt jak postsynapticky (zapojené do klasické neurotransmise), tak i pre-synapticky, kde mohou ovlivnit uvolnění více neurotransmiterů.
Dosud bylo identifikováno 17 nAChR podjednotek, které jsou rozděleny na podjednotky svalového a neuronálního typu. Z těchto 17 podjednotek byly α2-α7 a β2-β4 klonovány u lidí, zbývající geny byly identifikovány v genomech kuřat a potkanů.
Podjednotky nAChR byly rozděleny do 4 podskupin (I-IV) na základě podobnosti v proteinové sekvenci. Podskupina III byla dále rozdělena do 3 kmenů.
Nikotinické receptory jsou pentamery těchto podjednotek, tj. každý receptor obsahuje pět podjednotek. Existuje tedy nesmírný potenciál variace výše uvedených podjednotek. Některé z nich jsou však významnější než jiné, konkrétně (α1)2β1δε (typ svalu), (α3)2(β4)3 (typ ganglionu), (α4)2(β2)3 (typ CNS) a (α7)5 (jiný typ CNS). Následuje srovnání:
5-HT receptor (5-HT3 serotoninový receptor (A)) – GABA receptor (GABA A (α1, α2, α3, α4, α5, α6, β1, β2, β3, γ2, γ3, ε), GABA C (ρ1, ρ2)) – Glycinový receptor (α1, α2, β) – Nikotinic acetylcholinový receptor (α1, α2, α3, α4, α5, α7, α9, β1, β2, β3, β4, δ, ε, (α4)2(β2)3, (α7)5, typ Ganglion, typ Muscle)
AMPA (1, 2, 3, 4) – Kainate (1, 2, 3, 5) – NMDA (1, 2A, 2B, 2C, 2D)
Purinergní receptory (P2X (1, 2, 3, 4, 5, 7, L1))