Jaderný přijímač

Mechanismus působení jaderných receptorů. Tento obrázek znázorňuje mechanismus jaderného receptoru (NR) třídy I, který se v nepřítomnosti ligandu nachází v cytosolu. Vazba hormonu vyvolá disociaci proteinů tepelného šoku (HSP), dimerizaci a translokaci do jádra, kde se váže na specifickou sekvenci DNA známou jako element hormonální odpovědi (HRE). Komplex jaderného receptoru DNA zase rekrutuje další proteiny, které jsou zodpovědné za přepis následné DNA do mRNA, která je nakonec přeložena do proteinu, což vede ke změně funkce buňky.

Struktura vybraných endogenních ligandů jaderných receptorů a název receptoru, na který se každý z nich váže.

V oblasti molekulární biologie jsou jaderné receptory třídou proteinů, které se nacházejí uvnitř buněk a které jsou zodpovědné za detekci přítomnosti hormonů a některých dalších molekul. V reakci na to tyto jaderné receptory ovlivněné hormony pracují v součinnosti s dalšími bílkovinami na regulaci exprese specifických genů, čímž regulují mechanismy organismu (metabolismus, vývojové charakteristiky, homeostatické funkce).

Jaderné receptory mají schopnost přímo se vázat na DNA a regulovat expresi sousedních genů, proto jsou tyto receptory klasifikovány jako transkripční faktory. K regulaci genové exprese jadernými receptory dochází pouze tehdy, je-li přítomen ligand – molekula, která ovlivňuje chování receptoru. Přesněji řečeno, vazba ligandu na jaderný receptor vede ke konformační změně receptoru, která následně aktivuje receptor a vede k regulaci genové exprese.

Jedinečnou vlastností jaderných receptorů, která je odlišuje od ostatních tříd receptorů, je jejich schopnost přímo interagovat s genomovou DNA a řídit její expresi. Jaderné receptory proto hrají klíčovou roli ve vývoji a homeostáze organismů. Jak je podrobněji popsáno níže, jaderné receptory lze klasifikovat buď podle mechanismu, nebo podle homologie.

Mezi ligandy, které se vážou na jaderné receptory a aktivují je, patří lipofilní látky, jako jsou endogenní hormony, vitaminy A a D a xenobiotické endokrinní disruptory. Protože exprese velkého množství genů je regulována jadernými receptory, mohou mít ligandy, které tyto receptory aktivují, na organismus zásadní účinky. Mnoho z těchto regulovaných genů je spojeno s různými chorobami, což vysvětluje, proč jsou molekulárními cíli přibližně 13 % léků schválených FDA jaderné receptory.

Řada jaderných receptorů, označovaných jako osiřelé receptory, nemá žádné známé (nebo alespoň obecně uznávané) endogenní ligandy. Některé z těchto receptorů, jako FXR, LXR a PPAR, vážou řadu metabolických meziproduktů, jako jsou mastné kyseliny, žlučové kyseliny a/nebo steroly, s relativně nízkou afinitou. Tyto receptory tedy mohou fungovat jako metabolické senzory. Jiné jaderné receptory, jako CAR a PXR, zřejmě fungují jako xenobiotické senzory, které regulují expresi enzymů cytochromu P450, které tato xenobiotika metabolizují.

Jaderné receptory mají modulární strukturu a obsahují následující domény:

Mechanismus působení jaderných receptorů. Tento obrázek znázorňuje mechanismus jaderného receptoru (NR) třídy II, který se bez ohledu na stav vazby ligandu nachází v jádře vázaný na DNA. Pro účely ilustrace je zde zobrazen jaderný receptor pro hormony štítné žlázy (TR) heterodimerizovaný s RXR. V nepřítomnosti ligandu je TR vázán na korespondující protein. Vazba ligandu na TR způsobí disociaci korepresoru a nábor koaktivátorového proteinu, který následně rekrutuje další proteiny, jako je RNA polymeráza, jež jsou zodpovědné za translaci následné DNA do RNA a nakonec do proteinu, což vede ke změně funkce buňky.

Doporučujeme:  Neúplná funkce beta

Nukleární receptory (NR) lze rozdělit do dvou širokých tříd podle mechanismu účinku a subcelulární distribuce v nepřítomnosti ligandu.

Malé lipofilní látky, jako jsou přírodní hormony, difundují přes buněčnou membránu a vážou se na jaderné receptory umístěné v cytosolu (NR typu I) nebo v jádře (NR typu II) buňky. To způsobí změnu konformace receptoru, která v závislosti na mechanistické třídě (typ I nebo II) vyvolá řadu následných událostí, které nakonec vedou k regulaci exprese genů směrem nahoru nebo dolů.

Vazba ligandu na jaderné receptory typu I v cytosolu (zahrnuje členy podrodiny NR 3) vede k disociaci proteinů tepelného šoku, homo-dimerizaci, translokaci (tj. aktivnímu transportu) z cytoplazmy do buněčného jádra a vazbě na specifické sekvence DNA známé jako elementy hormonální odpovědi (HRE). Jaderné receptory typu I se vážou na HRE, které se skládají ze dvou polovin míst oddělených od sebe proměnlivou délkou DNA a druhá polovina místa má sekvenci obrácenou oproti první (invertovaná repetice).

Komplex jaderný receptor/DNA pak rekrutuje další proteiny, které přepisují DNA za HRE do messengerové RNA a nakonec do proteinu, což způsobí změnu funkce buňky.

Naproti tomu receptory typu II (především NR podrodiny 1) zůstávají v jádře bez ohledu na stav vazby ligandu a navíc se vážou jako heterodimery (obvykle s RXR) na DNA. V nepřítomnosti ligandu jsou jaderné receptory typu II často komplexovány s korepresorovými proteiny. Vazba ligandu na jaderný receptor způsobí disociaci korepresoru a nábor koaktivátorových proteinů. Do komplexu NR/DNA se pak rekrutují další proteiny včetně RNA polymerázy, které překládají DNA na messengerovou RNA.

Jaderné receptory typu III (hlavně NR podrodiny 2) jsou podobné receptorům typu I, protože obě třídy se vážou na DNA a mají homodimery. Nicméně jaderné receptory typu III se na rozdíl od jaderných receptorů typu I vážou na HRE s přímými repeticemi namísto HRE s obrácenými repeticemi.

Jaderné receptory typu IV se vážou buď jako monomery, nebo jako dimery, ale pouze jedna DNA vazebná doména receptoru se váže na jednu polovinu místa HRE. Příklady receptorů typu IV se nacházejí ve většině podrodin NR.

Jaderné receptory navázané na elementy hormonální odpovědi rekrutují značný počet dalších proteinů (označovaných jako transkripční koregulátory), které usnadňují nebo inhibují transkripci souvisejícího cílového genu do mRNA. Funkce těchto koregulátorů jsou různé a zahrnují remodelaci chromatinu (čímž se cílový gen stává více nebo méně přístupným pro transkripci) nebo funkci přemostění, která stabilizuje vazbu dalších koregulátorových proteinů.

Doporučujeme:  Dát hlas lidem s demencí

Vazba agonistických ligandů (viz oddíl níže) na jaderné receptory vyvolává konformaci receptoru, která přednostně váže koaktivátorové proteiny. Tyto proteiny mají často vlastní aktivitu histonacetyltransferázy (HAT), která oslabuje vazbu histonů na DNA, a tím podporuje transkripci genů.

Vazba antagonistických ligandů na jaderné receptory naopak vyvolává konformaci receptoru, která přednostně váže korepresorové proteiny. Tyto proteiny následně rekrutují histonové deacetylázy (HDAC), které posilují vazbu histonů na DNA, a tím potlačují transkripci genů.

V závislosti na příslušném receptoru, chemické struktuře ligandu a tkáni, na kterou působí, mohou ligandy jaderných receptorů vykazovat dramaticky různorodé účinky ve škále od agonismu přes antagonismus až po inverzní agonismus.

Endogenní ligandy (např. hormony estradiol a testosteron) po navázání na příslušné jaderné receptory obvykle působí na regulaci genové exprese. Tato stimulace genové exprese ligandem se označuje jako agonistická odpověď. Agonistické účinky endogenních hormonů lze také napodobit některými syntetickými ligandy, například protizánětlivým lékem dexamethasonem, který působí na glukokortikoidní receptory. Agonistické ligandy působí tak, že vyvolávají konformaci receptoru, která podporuje vazbu koaktivátoru (viz horní polovina obrázku vpravo).

Jiné syntetické ligandy jaderných receptorů nemají v nepřítomnosti endogenního ligandu žádný zjevný vliv na transkripci genů. Blokují však účinek agonisty prostřednictvím kompetitivní vazby na stejné vazebné místo v jaderném receptoru. Tyto ligandy se označují jako antagonisté. Příkladem antagonistického léčiva jaderného receptoru je mifepriston, který se váže na glukokortikoidní a progesteronový receptor, a blokuje tak aktivitu endogenních hormonů kortizolu, resp. progesteronu. Antagonistické ligandy působí tak, že vyvolávají konformaci receptoru, která brání vazbě koaktivátoru a podporuje vazbu korepresoru (viz spodní polovina obrázku vpravo).

Některé jaderné receptory podporují nízkou úroveň genové transkripce bez přítomnosti agonistů (označované také jako bazální nebo konstitutivní aktivita). Syntetické ligandy, které snižují tuto bazální úroveň aktivity jaderných receptorů, se nazývají inverzní agonisté.

Selektivní modulátory receptorů

Řada léčiv, která působí prostřednictvím jaderných receptorů, vykazuje v některých tkáních agonistickou odpověď, zatímco v jiných tkáních antagonistickou. Toto chování může mít značné výhody, protože může umožnit zachování žádoucích příznivých terapeutických účinků léčiva při minimalizaci nežádoucích vedlejších účinků. Léčiva s tímto smíšeným agonisticko-antagonistickým profilem účinku se označují jako selektivní modulátory receptorů (SRM). Příkladem jsou selektivní modulátory estrogenových receptorů (SERM) a selektivní modulátory progesteronových receptorů (SPRM). Mechanismus účinku SRM se může lišit v závislosti na chemické struktuře ligandu a příslušného receptoru, nicméně se předpokládá, že mnoho SRM působí tak, že podporují konformaci receptoru, která je těsně vyvážená mezi agonismem a antagonismem. Ve tkáních, kde je koncentrace koaktivátorových proteinů vyšší než korepresorů, je rovnováha posunuta směrem k agonismu. Naopak ve tkáních, kde převažují korepresory, se ligand chová jako antagonista.

Doporučujeme:  Počítačová periferní zařízení

Nejběžnější mechanismus působení jaderných receptorů zahrnuje přímou vazbu jaderného receptoru na hormonální prvek odpovědi DNA. Tento mechanismus se označuje jako transaktivace. Některé jaderné receptory však mají schopnost nejen přímé vazby na DNA, ale také na jiné transkripční faktory. Tato vazba často vede k deaktivaci druhého transkripčního faktoru v procesu známém jako transreprese.

Klasické přímé účinky jaderných receptorů na regulaci genů obvykle trvají několik hodin, než se v buňkách projeví funkční účinek, protože mezi aktivací jaderných receptorů a změnami v hladinách exprese proteinů je velké množství mezikroků. Bylo však pozorováno, že některé účinky aplikace hormonů, jako je estrogen, se projeví během několika minut, což je v rozporu s klasickým mechanismem působení jaderných receptorů. Ačkoli molekulární cíl těchto negenomových účinků jaderných receptorů nebyl přesvědčivě prokázán, byla vyslovena hypotéza, že existují varianty jaderných receptorů, které jsou asociovány s membránou, místo aby byly lokalizovány v cytosolu nebo jádře. Tyto membránově asociované receptory navíc fungují prostřednictvím alternativních mechanismů přenosu signálu, které nezahrnují genovou regulaci.

Následuje seznam 48 známých lidských jaderných receptorů rozdělených podle sekvenční homologie. Seznam je uspořádán následovně:

Fylogenetický strom lidských jaderných receptorů

Podčeleď 1: Receptory podobné hormonům štítné žlázy

Podčeleď 2: Receptorům podobné retinoidy X

Podčeleď 3: Receptory podobné estrogenům

Podčeleď 4: Nervový růstový faktor IB-like

Podčeleď 5: Steroidogenním faktorům podobné faktory

Podčeleď 6: Nukleární faktory podobné zárodečným buňkám

Podčeleď 0: Různé

Historie jaderných receptorů

Níže je uveden stručný výběr klíčových událostí v historii výzkumu jaderných receptorů.

Konstitutivní androstanový receptor –
Jádrový vazebný faktor –
E2F –
Farnesoidní receptor X –
Kruppel-like faktory –
Nanog –
NF-kB –
Oct-4 –
P300/CBP –
Peroxisome proliferator-activated –
PIT-1 –
Rho faktor –
R-SMAD –
Sigma faktor –
Sox2 –
Sp1 –
STAT protein

Základní šroubovice-smyčka-šroubovice:
Arylový uhlovodíkový receptor –
Faktory indukující hypoxii –
MYC –
MyoD –
Myogenin –
transkripční faktor Twist

Základní leucinový zip:
Ccaat-enhancer-binding proteins – Ccaat-enhancer-vázající proteiny –
CREB –

Základní leucinový zip typu helix-loop-helix:
transkripční faktor spojený s mikroftalmií –
Sterol regulatory element binding protein

Receptory steroidních hormonů
Typ I:
Glukokortikoidní receptor –
Mineralokortikoidní receptor –
Receptory pro pohlavní hormony (androgenní receptor, estrogenní receptor, progesteronový receptor)
Typ II:
Kalcitriolový receptor –
Retinoidní receptor (receptor pro kyselinu retinovou, receptor pro retinoid X) –
Receptor pro hormony štítné žlázy