Norepinefrin (INN) (zkráceně norepi nebo NE) nebo noradrenalin (BAN také NA) je katecholamin s dvojí úlohou – jako hormon a neurotransmiter.
Norepinefrin je syntetizován z dopaminu dopaminergní β-hydroxylázou. Uvolňuje se z dřeně nadledvin do krve jako hormon a je také neurotransmiterem v centrálním nervovém systému a sympatickém nervovém systému, kde se uvolňuje z noradrenergních neuronů. Účinky noradrenalinu se uskutečňují prostřednictvím vazby na adrenergní receptory.
Norepinefrin jako stresový hormon ovlivňuje části mozku, kde se řídí pozornost a reakce. Spolu s adrenalinem je noradrenalin také základem reakce „bojuj nebo uteč“, přímo zvyšuje srdeční frekvenci, spouští uvolňování glukózy z energetických zásob a zvyšuje průtok krve kosterním svalstvem.
Pokud však noradrenalin působí jako lék, zvýší krevní tlak a vyvolá kompenzační reflex, který překoná jeho přímé stimulační účinky na srdce. Tento reflex, nazývaný baroreceptorový reflex, má za následek pokles srdeční frekvence nazývaný reflexní bradykardie.
Norepinefrin se uvolňuje, když se v důsledku stresové události aktivuje řada fyziologických změn.
V mozku je to částečně způsobeno aktivací oblasti mozkového kmene zvané locus ceruleus. Z tohoto jádra vychází většina noradrenalinových drah v mozku. Noradrenergní neurony vystupují bilaterálně (vysílají signály na obě strany mozku) z locus ceruleus po odlišných drahách do mnoha míst, včetně mozkové kůry, limbického systému a míchy, a tvoří tak neurotransmiterový systém.
Norepinefrin se také uvolňuje z postgangliových neuronů sympatického nervového systému, aby v každé tkáni přenesl reakci bojuj nebo uteč. K takovým postgangliovým nervovým buňkám lze počítat i dřeně nadledvin, i když ty uvolňují noradrenalin do krve.
Noradrenergní neurony v mozku tvoří neurotransmiterový systém, který po aktivaci působí na velké oblasti mozku. Tyto účinky spočívají v bdělosti a nabuzení a v ovlivnění systému odměňování.
Anatomicky vycházejí noradrenergní neurony z locus coeruleus i z laterálního tegmentálního pole. Axony neuronů v locus coeruleus působí na adrenergní receptory v:
Na druhé straně axony neuronů laterálního tegmentálního pole působí například na adrenergní receptory v hypotalamu.
Tato struktura vysvětluje některá klinická použití noradrenalinu, protože modifikace systému ovlivňuje velké oblasti mozku.
Norepinefrin je syntetizován z tyrosinu jako prekurzor a je zabalen do synaptických vezikul. Svůj účinek vykonává tak, že je uvolněn do synaptické štěrbiny, kde působí na adrenergní receptory, a následně je signál ukončen, a to buď odbouráním noradrenalinu, nebo vychytáním okolními buňkami.
Norepinefrin je syntetizován řadou enzymatických kroků v dřeni nadledvin z aminokyseliny tyrosinu:
Mezi dekarboxylací a konečnou β-oxidací je noradrenalin transportován do synaptických vezikul. K tomu slouží vezikulární monoaminový transportér (VMAT) v lipidové dvojvrstvě. Tento transportér má stejnou afinitu k noradrenalinu, epinefrinu a isoprenalinu.
Aby mohl noradrenalin plnit své funkce, musí se uvolňovat ze synaptických vezikul. Toto uvolňování moduluje mnoho látek, některé ho inhibují a jiné stimulují.
Například presynapticky existují inhibiční α2 adrenergní receptory, které poskytují negativní zpětnou vazbu na uvolňování pomocí homotropní modulace.
Norepinefrin působí na cílovou buňku tak, že se váže na adrenergní receptory a aktivuje je. Exprese různých typů receptorů v cílové buňce určuje konečný buněčný účinek, a proto epinefrin působí na různé typy buněk různě.
Ukončení signálu je důsledkem degradace i zpětného vychytávání.
U savců se noradrenalin rychle rozkládá na různé metabolity. Hlavními metabolity jsou:
K vychytávání dochází buď presynapticky (vychytávání 1), nebo prostřednictvím ne-neuronálních buněk v okolí (vychytávání 2).
Norepinefrin může být použit pro indikace porucha pozornosti/hyperaktivita, deprese a hypotenze. Norepinefrin , stejně jako ostatní katecholaminy, sám o sobě nemůže projít hematoencefalickou bariérou , takže ke zvýšení hladiny v mozku jsou nezbytné léky, jako jsou amfetaminy.
Porucha pozornosti/hyperaktivita
Norepinefrin spolu s dopaminem hrají významnou roli v oblasti pozornosti a soustředění. Lidem s ADD/ADHD se předepisují psychostimulační léky, jako je Ritalin/Concerta (methylfenidát), Dexedrin (dextroamfetamin) a Adderall (směs dextroamfetaminu a racemických amfetaminových solí), které pomáhají zvýšit hladinu noradrenalinu a dopaminu. Strattera (atomoxetin) je selektivní inhibitor zpětného vychytávání noradrenalinu a je jedinečným lékem na ADD/ADHD, protože ovlivňuje pouze noradrenalin, nikoli dopamin. Díky tomu má přípravek Strattera nižší potenciál zneužívání. U mnoha lidí s ADD/ADHD však nemusí být tak účinná jako psychostimulancia. Pro nalezení vhodného léku a dávkování je nutná konzultace s lékařem nebo zdravotní sestrou. (Jiné SNRI, v současné době schválené jako antidepresiva, byly také použity off-label pro léčbu ADD/ADHD.)
Na vzniku deprese se podílejí rozdíly v noradrenergním systému. Inhibitory zpětného vychytávání serotoninu a noradrenalinu jsou antidepresiva, která léčí depresi zvýšením množství serotoninu a noradrenalinu dostupného postsynaptickým buňkám v mozku. V poslední době se objevily důkazy, které naznačují, že SNRI mohou také zvyšovat přenos dopaminu [Jak odkazovat a odkazovat na shrnutí nebo text] Je to proto, že SNRI působí tak, že inhibují zpětné vychytávání, tj. brání transportérům serotoninu a noradrenalinu, aby odváděly příslušné neurotransmitery zpět do svých zásobních váčků k pozdějšímu použití. Pokud norepinefrinový transportér normálně recykluje i část dopaminu, pak SNRI rovněž posílí dopaminergní přenos. Proto mohou být antidepresivní účinky spojené se zvýšením hladiny noradrenalinu částečně nebo z velké části způsobeny také současným zvýšením dopaminu (zejména v prefrontální kůře).
Tricyklická antidepresiva (TCA) rovněž zvyšují aktivitu noradrenalinu. Většina z nich také zvyšuje aktivitu serotoninu, ale mají tendenci mít vedlejší účinky v důsledku nespecifické aktivace histaminových a acetylcholinových receptorů. Mezi nežádoucí účinky patří únava, zvýšený hlad, sucho v ústech a rozmazané vidění. Z tohoto důvodu byly z velké části nahrazeny novějšími léky se selektivním zpětným vychytáváním, jako je například Prozac.
Norepinefrin se také používá jako vazopresor (např. obchodní název Levophed) u pacientů s kritickou hypotenzí. Podává se intravenózně a působí na alfa-1 i alfa-2 adrenergní receptory a způsobuje vazokonstrikci. Jeho účinek in vitro je často omezen na zvýšení krevního tlaku prostřednictvím agonistické aktivity na alfa-1 a alfa-2 receptory a způsobuje výsledné zvýšení periferní cévní rezistence. Ve vysokých dávkách a zejména v kombinaci s jinými vazopresory může vést k ischemii končetin a jejich odumření. (Proto se v mnoha ošetřovatelských a zdravotnických školách používá věta „Levophed je nechá zemřít“). Norepinefrin se používá hlavně k léčbě pacientů ve vazodilatačních šokových stavech, jako je septický šok a neurogenní šok, a oproti dopaminu prokázal výhodu pro přežití.
Různé léky ovlivňující funkci noradrenalinu mají své cíle v různých bodech mechanismu, od syntézy po ukončení signálu.
α-methyltyrosin je látka, která zasahuje do syntézy noradrenalinu tím, že nahrazuje tyrosin za tyrosinhydroxylázu a blokuje tento enzym.
Modulátory vezikulárního transportu
Tento transport může být inhibován reserpinem a tetrabenazinem.
Modulátory vazby na receptory
Příkladem jsou alfa-blokátory pro α-receptory a beta-blokátory pro β-receptory.
Norepinefrin je katecholamin a fenetylamin. Přirozeným stereoizomerem je L-(-)-(R)-norepinefrin. Předpona nor-, je odvozena z německé zkratky „N ohne Radikal“ (N, symbol pro dusík, bez radikálu), což odkazuje na nepřítomnost methylové funkční skupiny na atomu dusíku adrenalinu.
Banány jsou bohaté na tyrosin, který je prekurzorem noradrenalinu a dopaminu.
U savců se noradrenalin rychle rozkládá na různé metabolity. Hlavními metabolity jsou:
{2C-B}
{2C-C}
{2C-D}
{2C-E}
{2C-I}
{2C-N}
{2C-T-2}
{2C-T-21}
{2C-T-4}
{2C-T-7}
{2C-T-8}
{3C-E}
{4-FMP}
{Bupropion}
{Cathine}
{Kathinon}
{DESOXY}
{Dextroamfetamin}
{Metamfetamin}
{Diethylkatinon}
{Dimethylkatinon}
{DOC}
{DOB}
{DOI}
{DOM}
{bk-MBDB}
{Dopamin}
{Br-DFLY}
{Efedrin}
{Epinefrin}
{Escaline}
{Fenfluramin}
{Levalbuterol}
{Levmetamfetamin}
{MBDB}
{MDA}
{MDMA}
{bk-MDMA/MDMC/MDMCat/Methylone}
{MDEA}
(MDPV)
{Meskalin}
{Methcathinone}
{Methylfenidát}
{Norepinefrin}
{Fentermin}
{Salbutamol}
{Tyramin}
{Venlafaxin}
GnRH – TRH – Dopamin – CRH – GHRH/Somatostatin – hormon koncentrující melanin
α (FSH FSHB, LH LHB, TSH TSHB, CGA) – prolaktin – POMC (CLIP, ACTH, MSH, endorfiny, lipotropin) – GH
Kůra nadledvin: aldosteron – kortizol – DHEA Dřeň nadledvin: adrenalin – noradrenalin
Štítná žláza: hormon štítné žlázy (T3 a T4) – kalcitonin Příštítná tělíska: PTH
Testis: testosteron – AMH – inhibin
Vaječníky: estradiol – progesteron – aktivin a inhibin – relaxin (těhotenství)
Placenta: hCG – HPL – estrogen – progesteron
Pankreas: glukagon – inzulín – amylin – somatostatin – pankreatický polypeptid
Thymus: Thymosin (Thymosin α1, Thymosin beta) – Thymopoietin – Thymulin
Trávicí soustava: Žaludek: gastrin – ghrelin – dvanáctník: Játra/ostatní: CCK – inkretiny (GIP, GLP-1) – sekretin – motilin – VIP – Ileum: enteroglukagon -peptid YY – Játra/ostatní: Játra/játra/játra: inzulinu podobný růstový faktor (IGF-1, IGF-2)
Tuková tkáň: leptin – adiponektin – rezistin
Ledviny: JGA (renin) – peritubulární buňky (EPO) – kalcitriol – prostaglandin
Srdce: Natriuretický peptid (ANP, BNP)
noco (d)/cong/tumr, sysi/epon
proc, lék (A10/H1/H2/H3/H5)
NGF, BDNF, NT-3 odvozené od cíle