Ženy s AIS a souvisejícími DSD stavy
Syndrom androgenní necitlivosti (AIS) je stav, který má za následek částečnou nebo úplnou neschopnost buňky reagovat na androgeny. Nereagovatelnost buňky na přítomnost androgenních hormonů může narušit nebo zabránit maskulinizaci mužských genitálií u vyvíjejícího se plodu, stejně jako rozvoj mužských sekundárních pohlavních znaků v pubertě, ale významně nenarušuje ženský genitální nebo sexuální vývoj. Jako taková je necitlivost na androgeny klinicky významná pouze tehdy, pokud se vyskytuje u genetických mužů (tj. jedinců s chromozomem Y, nebo přesněji genu SRY). Klinické fenotypy u těchto jedinců se pohybují od normálního mužského habitu s mírnou spermatogenní vadou nebo sníženou sekundární terminální srstí až po plnohodnotný ženský habitus, a to navzdory přítomnosti chromozomu Y.
AIS je rozdělen do tří kategorií, které jsou odlišeny stupněm maskulinizace genitálu: syndrom úplné androgenní necitlivosti (CAIS) je indikován, když zevní genitálie jsou zevní genitálie normální ženské; syndrom mírné androgenní necitlivosti (MAIS) je indikován, když zevní genitálie jsou zevní genitálie normální mužské a syndrom částečné androgenní necitlivosti (PAIS) je indikován, když zevní genitálie jsou částečně, ale ne zcela maskulinizovány.
Syndrom necitlivosti androgenů je největší jednotlivá entita, která vede k 46,XY podmaskované genitálie.
AIS je rozdělen do tří tříd na základě fenotypu: syndrom úplné androgenní necitlivosti (CAIS), syndrom částečné androgenní necitlivosti (PAIS) a syndrom mírné androgenní necitlivosti (MAIS). Doplňkový systém fenotypové klasifikace, který používá sedm tříd místo tradičních tří, navrhl dětský endokrinolog Charmian A. Quigley a kol. v roce 1995. Prvních šest stupňů stupnice, stupňů 1 až 6, je odlišeno stupněm maskulinizace genitálií; stupeň 1 je indikován, když jsou zevní genitálie plně maskulinizovány, stupeň 6 je indikován, když jsou zevní genitálie plně feminizovány, a stupně 2 až 5 kvantifikují čtyři stupně zmenšeně maskulinizovaných genitálií, které leží v mezidobí. Stupeň 7 je nerozlišitelný od stupně 6 až do puberty a poté je odlišen přítomností sekundární terminální srsti; stupeň 6 je indikován, když je přítomna sekundární terminální srst, zatímco stupeň 7 je indikován, když chybí. Quigleyho stupnici lze použít ve spojení s tradičními třemi třídami AIS k poskytnutí dodatečných informací ohledně stupně maskulinizace genitálií a je zvláště užitečná, pokud je diagnóza PAIS.
Umístění a struktura lidského androgenního receptoru. Nahoře, AR gen se nachází na proximálním dlouhém rameni chromozomu X. Uprostřed, Osm exonů je odděleno introny různých délek. Dole, Ilustrace AR proteinu, s primárními funkčními doménami označenými (nereprezentující skutečnou 3-D strukturu).
Lidský androgenní receptor (AR) je protein kódovaný genem umístěným na proximálním dlouhém rameni chromozomu X (lokus Xq11-Xq12). Oblast kódující protein se skládá z přibližně 2 757 nukleotidů (919 kodonů) pokrývajících osm exonů, označených 1-8 nebo A-H. Introny se liší velikostí od 0,7 do 26 kb. Podobně jako ostatní nukleární receptory se protein androgenního receptoru skládá z několika funkčních domén: transaktivační domény (nazývané také transkripční regulační doména nebo amino / NH2-terminální doména), domény vázající DNA, oblasti pantů a domény vázající steroidy (nazývané také karboxyl-terminální ligandová vazebná doména). Transaktivační doména je kódována exonem 1 a tvoří více než polovinu proteinu AR. Exony 2 a 3 kódují doménu vázající DNA, zatímco 5′ část exonu 4 kóduje oblast pantů. Zbytek exonu 4 až exonu 8 kóduje ligandovou vazebnou doménu.
Trinukleotidové satelitní délky a AR transkripční aktivita
Gen pro androgenní receptor obsahuje dva polymorfní trinukleotidové mikrosatelity v exonu 1. První mikrosatelit (nejblíže k 5′ konci) obsahuje 8 až 60 opakování glutaminového kodonu „CAG“, a je tedy znám jako polyglutaminový trakt. Druhý mikrosatelit obsahuje 4 až 31 opakování glycinového kodonu „GGC“ a je znám jako polyglycinový trakt. Průměrný počet opakování se liší podle etnické příslušnosti, běloši vykazují v průměru 21 opakování CAG a černoši 18. U mužů jsou stavy onemocnění spojeny s extrémy v délce polyglutaminového traktu; rakovina prostaty, hepatocelulární karcinom a mentální retardace jsou spojeny s příliš malým počtem opakování, zatímco spinální a bulbární svalová atrofie (SBMA) je spojena s délkou opakování CAG 40 a více. Některé studie uvádějí, že délka polyglutaminového traktu nepřímo koreluje s transkripční aktivitou v AR proteinu a že delší polyglutaminové trakty mohou být spojeny s mužskou neplodností a nedostatečně maskulinizovanými genitáliemi u mužů. Jiné studie však uvedly, že žádná taková korelace neexistuje. Komplexní metaanalýza subjektu publikovaná v roce 2007 existenci korelace podporuje a dospěla k závěru, že tyto nesrovnalosti by mohly být vyřešeny při zohlednění velikosti vzorku a designu studie. Některé studie naznačují, že delší délka polyglycinového traktu je také spojena s defekty maskulizace genitálií u mužů. Jiné studie žádnou takovou souvislost nenalezly.
Od roku 2010 bylo v databázi mutací AR hlášeno přes 400 mutací AR a jejich počet stále roste. Dědičnost je typicky mateřská a řídí se recesivním vzorcem vázaným na X; jedinci s karyotypem 46,XY budou vždy exprimovat mutovaný gen, protože mají pouze jeden chromozom X, zatímco 46,XX přenašečů bude postiženo jen minimálně. Ve 30% případů je mutace AR spontánním výsledkem a nedědí se. Takové de novo mutace jsou výsledkem mutace zárodečných buněk nebo mozaiky zárodečných buněk v gonádách jednoho z rodičů nebo mutace samotného oplodněného vajíčka. V jedné studii bylo zjištěno, že 3 z 8 de novo mutací se objevily v post-zygotickém stádiu, což vedlo k odhadu, že až jedna třetina de novo mutací má za následek somatickou mozaiku. Stojí za zmínku, že ne každá mutace AR genu má za následek necitlivost k androgenům; jedna konkrétní mutace se vyskytuje u 8 až 14 procent genetických mužů a má se za to, že nepříznivě ovlivňuje pouze malý počet jedinců, pokud jsou přítomny jiné genetické faktory.
Někteří jedinci s CAIS nebo PAIS nemají žádné mutace AR navzdory klinickým, hormonálním a histologickým znakům dostatečným pro stanovení diagnózy AIS; až 5% žen s CAIS nemá mutaci AR, stejně jako 27% až 72% jedinců s PAIS.
U jednoho pacienta bylo prokázáno, že základní příčinou předpokládaného PAIS je mutovaný steroidogenní protein faktoru-1 (SF-1). U jiného pacienta bylo prokázáno, že CAIS je výsledkem deficitu v přenosu transaktivačního signálu z N-terminální oblasti normálního androgenního receptoru do zařízení pro bazální transkripci buňky. Bylo naznačeno, že koaktivační protein interagující s aktivační funkcí 1 (AF-1) transaktivační doménou androgenního receptoru je u tohoto pacienta nedostatečný. Narušení signálu nebylo možné korigovat suplementací žádným v té době známým koaktivátorem, ani nebyl charakterizován chybějící koaktivační protein, což některé v terénu nepřesvědčilo, že by mutantní koaktivátor vysvětloval mechanismus androgenní rezistence u pacientů s CAIS nebo PAIS s normálním AR genem.
V závislosti na mutaci může mít člověk s (46,XY karyotypem) a AIS buď mužský (MAIS) nebo ženský (CAIS) fenotyp, nebo může mít genitálie, které jsou jen částečně maskulinizované (PAIS). Gonády jsou varlata bez ohledu na fenotyp vlivem chromozomu Y. Žena 46,XY tedy nemá vaječníky ani dělohu a nemůže ani přispět vajíčkem ke početí, ani otěhotnět dítě.
Bylo publikováno několik případových studií plodných 46,XY mužů s necitlivostí k androgenům, i když tato skupina je považována za menšinu. Navíc někteří neplodní muži s MAIS byli schopni počít děti po zvýšení počtu jejich spermií pomocí doplňkového testosteronu. Genetický muž počatý mužem s necitlivostí k androgenům by nedostal chromozom X svého otce, a tak by ani nezdědil, ani nenesl gen pro syndrom. Genetická žena počatá takovým způsobem by dostala chromozom X svého otce, a tak by se stala přenašečem.
Genetické samičky (46,XX karyotyp) mají dva X chromozomy, a tak mají dva AR geny. Mutace jednoho (ale ne obou) z AR genů má za následek minimálně postiženou, plodnou, samičí přenašečku. U některých přenašečů bylo zaznamenáno mírně snížené ochlupení těla, opožděná puberta a / nebo vysoký vzrůst, pravděpodobně v důsledku vychýlené X-inaktivace. Samičí přenašečka předá postižený AR gen svým dětem v 50% případů. Pokud je postižené dítě genetickou samičkou, i ona bude přenašečkou. Postižené 46,XY dítě bude mít syndrom necitlivosti na androgeny.
Genetická žena s mutacemi v obou genech AR by teoreticky mohla vzniknout spojením plodného muže s necitlivostí k androgenům a ženské nositelky genu, nebo z mutace de novo. Vzhledem k nedostatku plodných mužů necitlivých k androgenům a nízkému výskytu mutace AR je však pravděpodobnost tohoto výskytu malá. Fenotyp takového jedince je předmětem spekulací; k roku 2010 nebyl žádný takový zdokumentovaný případ publikován.
Korelace genotypu a fenotypu
Jedinci s částečnou androgenní necitlivostí, na rozdíl od jedinců s úplnou nebo mírnou formou, se při narození vyskytují s nejednoznačnými genitáliemi a rozhodnutí vychovávat dítě jako muže nebo ženu často není zřejmé. Bohužel se často stává, že z přesné znalosti samotné mutace AR lze získat jen málo informací týkajících se fenotypu; je dobře prokázáno, že stejná mutace AR může způsobit významné odchylky ve stupni maskulinizace u různých jedinců, dokonce i u členů jedné rodiny. Co přesně tuto odchylku způsobuje, není zcela jasné, i když faktory, které k ní přispívají, mohou zahrnovat délku polyglutaminového a polyglycinového traktu, citlivost a odchylky v nitroděložním endokrinním prostředí, účinek koregulačních proteinů, které jsou aktivní v Sertoliho buňkách, somatickou mozaiku, expresi genu 5RD2 v genitálních kožních fibroblastech, sníženou transkripci AR a transkripci z jiných faktorů než mutace v oblasti kódující AR, neidentifikovaný koaktivační protein, enzymatické deficity, jako je deficit 21-hydroxylázy, nebo jiné genetické variace, jako je mutovaný steroidogenní protein faktoru-1 (SF-1). Stupeň odchylky se však nezdá být konstantní u všech mutací AR a v některých je mnohem extrémnější. Je známo, že nejvíce fenotypové diverzity vytvářejí nesprávné mutace, které vedou k jediné substituci aminokyselin.
Normální funkce androgenního receptoru. Testosteron (T) vstupuje do buňky, a pokud je přítomna 5-alfa-reduktáza, je přeměněn na dihydroteston (DHT). Při vazbě na steroidy prochází androgenní receptor (AR) konformační změnou a uvolňuje proteiny tepelného šoku (hsps). K fosforylaci (P) dochází před nebo po vazbě na steroidy. AR se přemístí do jádra, kde dochází k dimerizaci, vazbě na DNA a náboru koaktivátorů. Cílové geny jsou přepsány (mRNA) a přeloženy do proteinů.
Androgeny a androgenní receptor
Účinky, které androgeny mají na lidské tělo — virilizace, maskulinizace, anabolismus atd. — nejsou způsobeny samotnými androgeny, ale jsou spíše výsledkem androgenů vázaných na androgenní receptory; androgenní receptor zprostředkovává účinky androgenů v lidském těle. Stejně tak za normálních okolností je samotný androgenní receptor v buňce neaktivní, dokud nedojde k navázání androgenů.
Následující série kroků ilustruje, jak androgeny a androgenní receptor společně vytvářejí androgenní účinky:
Tímto způsobem androgeny vázané na androgenní receptory regulují expresi cílových genů, a tím vyvolávají androgenní účinky.
Teoreticky je možné, aby určité zmutované androgenní receptory fungovaly bez androgenů; studie in vitro prokázaly, že zmutovaný androgenní receptorový protein může indukovat transkripci v nepřítomnosti androgenů, pokud je jeho doména vázající steroidy odstraněna. Naopak doména vázající steroidy může působit na potlačení AR transaktivační domény, možná kvůli AR nezkreslené konformaci.
Sexuální diferenciace. Lidské embryo má až do sedmého týdne vývoje lhostejné vývody sexuálních doplňků.
Androgeny ve vývoji plodu
Lidská embrya se vyvíjejí podobně po dobu prvních šesti týdnů bez ohledu na genetické pohlaví (46,XX nebo 46,XY karyotyp); jediný způsob, jak poznat rozdíl mezi 46,XX nebo 46,XY embryi během tohoto období, je hledat Barrova tělíska nebo Y-chromozom.[80] Gonády začínají jako výdutě tkáně zvané genitální hřebeny v zadní části břišní dutiny, poblíž středové linie. V pátém týdnu se genitální hřebeny diferencují na vnější kůru a vnitřní míchu a nazývají se indiferentní gonády.[80] V šestém týdnu se indiferentní gonády začínají diferencovat podle genetického pohlaví. Pokud je karyotyp 46,XY, vyvíjejí se varlata vlivem genu SRY chromozomu Y. Tento proces nevyžaduje přítomnost androgenu, ani funkční androgenní receptor.
Přibližně do sedmého týdne vývoje má embryo lhostejné pohlavní doplňkové kanálky, které se skládají ze dvou párů kanálků: Müllerových kanálků a Wolffianových kanálků.[80] Varlata vylučují kolem této doby protiMüllerovský hormon, aby potlačily vývoj Müllerových kanálků a způsobily jejich degeneraci.[80] Bez tohoto protiMüllerovského hormonu se Müllerovy kanálky vyvíjejí do ženských vnitřních genitálií (dělohy, děložního čípku, vejcovodů a horního poševního sudu).[80] Na rozdíl od Müllerových kanálků se Wolffianovy kanálky nebudou standardně dále rozvíjet.[81] Za přítomnosti testosteronu a funkčních androgenních receptorů se Wolffianovy kanálky vyvíjejí do nadvarlat, vasa deferentia a semenných váčků.[80] Pokud varlata nevylučují testosteron nebo androgenní receptory nefungují správně, Wolffianovy kanálky degenerují.[82]
Maskulinizace mužských genitálií je závislá na testosteronu i dihydrotestosteronu.
Maskulinizace zevních genitálií (penisu, penilní uretry a šourku), stejně jako prostaty, jsou závislé na androgen dihydrotestosteronu.[83][84][85][86] Testosteron se přeměňuje na dihydrotestosteron enzymem 5-alfa reduktázy.[87] Pokud tento enzym chybí nebo je nedostatečný, pak dihydrotestosteron nebude vytvořen a zevní mužské genitálie se nebudou správně vyvíjet.[83][84][85][86][87] Stejně jako v případě vnitřních mužských genitálií, funkční androgen receptor je potřebný k tomu, aby dihydrotestosteron reguloval transkripci cílových genů podílejících se na vývoji.
Patogeneze syndromu androgenní necitlivosti
Mutace v genu androgenního receptoru mohou způsobit problémy s kterýmkoli z kroků zapojených do androgenizace, od syntézy samotného proteinu androgenního receptoru až po transkripční schopnost dimerizovaného, androgen-AR komplexu. AIS může mít za následek, pokud je i jen jeden z těchto kroků výrazně narušen, protože každý krok je nutný k tomu, aby androgeny úspěšně aktivovaly AR a regulovaly expresi genu. Které kroky konkrétní mutace přesně naruší, lze do určité míry předpovědět určením oblasti AR, ve které mutace přebývá. Tato prediktivní schopnost je primárně retrospektivního původu; různé funkční domény genu AR byly objasněny analýzou účinků specifických mutací v různých oblastech AR. Například mutace v doméně vázající steroidy jsou známé tím, že ovlivňují afinitu nebo retenci vazby androgenů, mutace v oblasti pantů jsou známé tím, že ovlivňují jadernou translokaci, mutace v doméně vázající DNA jsou známé tím, že ovlivňují dimerizaci a vazbu na cílovou DNA a mutace v doméně transaktivace jsou známé tím, že ovlivňují regulaci transkripce cílového genu.[81] Bohužel, i když je postižená funkční doména známá, je obtížné předpovědět fenotypové důsledky konkrétní mutace (viz Korelace genotypu a fenotypu).
Některé mutace mohou nepříznivě ovlivnit více než jednu funkční doménu. Mutace v jedné funkční doméně může mít například škodlivé účinky na jinou tím, že změní způsob, jakým domény interagují.[81] Jediná mutace může ovlivnit všechny následující funkční domény, pokud dojde k předčasné chybě stop kodonu nebo framingu; taková mutace může mít za následek zcela nepoužitelný (nebo nesyntezovatelný) protein androgenního receptoru. Steroidní vazebná doména je obzvláště zranitelná účinky předčasné chyby stop kodonu nebo framingu, protože se vyskytuje na konci genu, a její informace je tak pravděpodobnější, že bude zkrácena nebo špatně interpretována než jiné funkční domény.
Jiné, složitější vztahy byly pozorovány jako důsledek mutované AR; některé mutace spojené s mužskými fenotypy byly spojeny s mužským karcinomem prsu, karcinomem prostaty nebo v případě spinální a bulbární svalové atrofie s onemocněním centrálního nervového systému.[88][89][90] Forma karcinomu prsu, která je pozorována u některých mužů se syndromem částečné necitlivosti androgenů, je způsobena mutací v doméně vazby DNA AR.[88][90] Byla vyslovena hypotéza, že tato mutace způsobuje poruchu interakce cílového genu AR, která mu umožňuje působit na určité další cíle, případně ve spojení s proteinem estrogenového receptoru, a způsobit tak rakovinný růst. Etiologie spinální a bulbární svalové atrofie (SBMA) ukazuje, že i samotný mutovaný protein AR může mít za následek patologii. Trinukleotidová opakovaná expanze polyglutaminového traktu genu AR, která je spojena s SBMA, má za následek syntézu chybně složeného proteinu AR, který buňka nedokáže správně proteolyzovat a rozptýlit.[91] Tyto chybně složené proteiny AR tvoří agregáty v buněčné cytoplazmě a jádře.[91] V průběhu 30 až 50 let se tyto agregáty hromadí a mají cytotoxický účinek, což nakonec vede k neurodegenerativním symptomům spojeným s SBMA.[91]
Fenotypy, které vyplývají z necitlivosti k androgenům, nejsou jedinečné pro AIS, a proto diagnóza AIS vyžaduje důkladné vyloučení jiných příčin. Klinické nálezy svědčící pro AIS zahrnují přítomnost krátké pochvy [92] nebo nedostatečně maskulinizovaných genitálií,[83] částečnou nebo úplnou regresi Müllerových struktur,[93] oboustranné nedesplastické varlata,[94] a zhoršenou spermatogenezi a/nebo virilizaci. Laboratorní nálezy zahrnují 46,XY karyotyp a normální nebo zvýšené postpubertální hladiny testosteronu, luteinizačního hormonu a estradiolu. Vazebná aktivita genitálních kožních fibroblastů je obvykle snížená,[95] i když byly hlášeny výjimky.[96] Konverze testosteronu na dihydrotestosteron může být zhoršená. Diagnóza AIS je potvrzena, pokud sekvenování genů androgenních receptorů odhalí mutaci, i když ne všichni jedinci s AIS (zejména PAIS) budou mít mutaci AR (viz Jiné příčiny).
Léčba AIS je v současné době omezena na symptomatickou léčbu; v současné době nejsou k dispozici metody nápravy nefunkčního proteinu androgenního receptoru, který je výsledkem mutace genu AR. Oblasti léčby zahrnují přiřazení pohlaví, genitoplastiku, gonadektomii ve vztahu k riziku nádoru, hormonální substituční terapii a genetické a psychologické poradenství.
Odhady výskytu syndromu necitlivosti androgenů jsou založeny na relativně malé velikosti populace, a je tedy známo, že jsou nepřesné. Odhaduje se, že CAIS se vyskytuje u 1 z každých 20 400 46 XY porodů.[100] Celostátní průzkum v Nizozemsku založený na pacientech s genetickým potvrzením diagnózy odhaduje, že minimální výskyt CAIS je 1 z 99 000. Výskyt PAIS se odhaduje na 1 ze 130 000.[101] Vzhledem ke své jemné prezentaci není MAIS typicky zkoumán s výjimkou případu mužské neplodnosti,[83] a tudíž jeho skutečná prevalence není známa.
Zaznamenané popisy účinků syndromu necitlivosti androgenů se datují stovky let zpět, i když významné pochopení jeho základní histopatologie by se objevilo až v 50. letech 20. století. Taxonomie a nomenklatura spojená s necitlivostí androgenů prošla významným vývojem, který paralelně s tímto pochopením probíhal.
Harmonogram hlavních milníků
První popisy účinků necitlivosti androgenů se objevily v lékařské literatuře jako jednotlivé kazuistiky nebo jako součást obsáhlého popisu intersexuálních fyzik. V roce 1839 skotský porodník Sir James Young Simpson publikoval jeden takový popis [111] v vyčerpávající studii intersexuality, která byla připsána pokroku v chápání této problematiky lékařskou komunitou.[112] Simpsonův systém taxonomie však nebyl zdaleka první; taxonomie / popisy pro klasifikaci intersexuality byly vyvinuty italským lékařem a fyzikem Fortuné Affaitati v roce 1549,[113][114] francouzským chirurgem Ambroisem Parém v roce 1573,[112][115] francouzským lékařem a průkopníkem sexuologie Nicolasem Venettem v roce 1687 (pod pseudonymem Vénitien Salocini),[116][117] a francouzským zoologem Isidorem Geoffroyem St. Hilaire v roce 1832.[118] Všech pět výše uvedených autorů používalo hovorový výraz „hermafrodit“ jako základ svých taxonomií, i když sám Simpson ve své publikaci zpochybnil vhodnost tohoto slova.[111] Používání slova „hermafrodit“ v lékařské literatuře přetrvává dodnes,[119][120] i když jeho vhodnost je stále otázkou. Nedávno byl navržen alternativní systém nomenklatury,[121] ale téma, které slovo nebo slova by měly být použity přesně místo něj, je stále předmětem mnoha diskusí.[98][122][123][124][125]
„Pudenda pseudo-hermafroditi ovini.“ Ilustrace nejednoznačných genitálií z knihy Frederika Ruysche Thesaurus Anitomicus Octavius, 1709.[126]
Německo-švýcarský patolog Edwin Klebs je někdy znám používáním slova „pseudohermafroditismus“ ve své taxonomii intersexuality v roce 1876,[127] i když toto slovo zjevně není jeho vynálezem, jak se někdy uvádí; historie slova „pseudohermafrodit“ a odpovídající touha oddělit „pravé“ hermafrodity od „falešných“, „falešných“ nebo „pseudo“ hermafroditů pochází nejméně z roku 1709, kdy ho holandský anatom Frederik Ruysch použil v publikaci popisující téma s varlaty a převážně ženským fenotypem.[126] „Pseudohermaphrodite“ se také objevil v Acta Eruditorum později téhož roku, v recenzi Ruyschova díla.[128] Existují také důkazy, že toto slovo již bylo používáno německou a francouzskou lékařskou komunitou dlouho předtím, než ho Klebs použil; německý fyziolog Johannes Peter Müller srovnával „pseudohermafroditismus“ s podtřídou hermafroditismu z taxonomie sv. Hilaira v publikaci datované 1834,[129] a do 40. let 19. století „pseudohermafroditismus“ se objevoval v několika francouzských a německých publikacích, včetně slovníků.[130][131][132][133]
V roce 1953 poskytl americký gynekolog John Morris první úplný popis toho, co nazval „testikulární feminizační syndrom“ na základě 82 případů sestavených z lékařské literatury, včetně 2 jeho vlastních pacientek.[134] Termín „testikulární feminizace“ byl vytvořen, aby odrážel Morrisovo pozorování, že varlata u těchto pacientek produkují hormon, který má feminizační účinek na tělo, což je jev, který je dnes chápán jako důsledek nečinnosti androgenů a následné aromatizace testosteronu na estrogen. Pár let předtím, než Morris publikoval svou přelomovou práci, Lawson Wilkins vlastními experimenty prokázal, že nereagování cílové buňky na působení androgenních hormonů je příčinou „mužského pseudohermafroditismu“.[102] Wilkinsova práce, která jasně prokázala absenci terapeutického účinku, když 46 XY žen bylo léčeno androgeny, způsobila postupný posun nomenklatury od „testikulární feminizace“ k „androgenní rezistenci“.[83]
Odlišné jméno dostalo mnoho různých projevů syndromu necitlivosti androgenů, jako například Reifensteinův syndrom (1947),[135] Goldberg-Maxwellův syndrom (1948),[136] Morrisův syndrom (1953),[134] Gilbert-Dreyfusův syndrom (1957),[137] Lubův syndrom (1959),[138] „nekompletní testikulární feminizace“ (1963),[139] Rosewaterův syndrom (1965),[140] a Aimanův syndrom (1979).[141] Protože nebylo známo, že všechny tyto různé projevy byly způsobeny stejnou množinou mutací v genu androgenního receptoru, bylo každé nové kombinaci příznaků dáno jedinečné jméno, což vedlo ke komplikované stratifikaci zdánlivě nesourodých poruch.[142]
Za posledních 60 let, kdy byly hlášeny případy nápadně odlišných fenotypů i u členů jedné rodiny a kdy byl učiněn trvalý pokrok směrem k pochopení základní molekulární patogeneze AIS, bylo prokázáno, že tyto poruchy jsou různými fenotypovými projevy jednoho syndromu způsobeného molekulárními defekty genu androgenního receptoru.[142]
Syndrom androgenní necitlivosti (AIS) je nyní uznávanou terminologií pro syndromy vyplývající z nereagování cílové buňky na působení androgenních hormonů. AIS je rozdělen do tří tříd na základě fenotypu: syndrom úplné androgenní necitlivosti (CAIS), syndrom částečné androgenní necitlivosti (PAIS) a syndrom mírné androgenní necitlivosti (MAIS). CAIS zahrnuje fenotypy dříve popsané jako „testikulární feminizace“, Morrisův syndrom a Goldberg-Maxwellův syndrom;[143] PAIS zahrnuje Reifensteinův syndrom, Gilbert-Dreyfusův syndrom, Lubův syndrom, „nekompletní testikulární feminizace“ a Rosewaterův syndrom;[142][144][145] a MAIS zahrnuje Aimanův syndrom.[146]
Virilizovanější fenotypy AIS byly někdy popsány jako „syndrom podvirilizovaného muže“, „syndrom neplodného muže“, „syndrom podvirilizovaného plodného muže“ atd., než byly hlášeny důkazy, že tyto stavy byly způsobeny mutacemi v genu androgenního receptoru. Tyto diagnózy byly použity k popisu různých mírných defektů virilizace; v důsledku toho jsou fenotypy některých mužů, které byly takto diagnostikovány, lépe popsány PAIS (např. mikropenis, hypospadie a nesestoupená varlata), zatímco jiné jsou lépe popsány MAIS (např. izolovaná neplodnost nebo gynekomastie).[145][147][148]
štítná žláza Hypotyreóza (nedostatek jódu, kretinismus, vrozená hypotyreóza, goitre) – hypertyreóza (Gravesova-Basedowova choroba, toxická multinodulární goitre) – tyreoiditida (De Quervainova thyroiditida, Hashimotova thyroiditida)
slinivka břišní Diabetes mellitus (1. typ, 2. typ, kóma, angiopatie, neuropatie, retinopatie) – Zollingerův-Ellisonův syndrom
příštítná tělíska Hypoparatyreóza – hyperparatyreóza hypofýzy (akromegalie, hyperprolaktinémie, – hypopituitarismus Kallmannův syndrom, deficit růstového hormonu) – hypothalamicko-hypofýzní dysfunkce
nadledvinkový Cushingův syndrom) – vrozená adrenální hyperplazie (způsobená nedostatkem 21-hydroxylázy) – Bartterův syndrom) – adrenální insuficience (Addisonova choroba)
gonády – deficit 5-alfa-reduktázy – hypogonadismus – opožděná puberta – předčasná puberta
jiné – – psychogenní trpaslictví – syndrom necitlivosti androgenů –
Chronická granulomatózní choroba (CYBB) · Wiskottův-Aldrichův syndrom · Závažná kombinovaná imunodeficience vázaná na X · Agammaglobulinémie vázaná na X · Hyper-IgM syndrom typ 1 · IPEX
Hemofilie A · Hemofilie B · X-vázaná sideroblastická anémie · X-vázaná lymfoproliferativní choroba
Syndrom necitlivosti androgenů/Kennedyho nemoc · Diabetes insipidus
aminokyselina: deficience orgnithin-transkarbamylázy · Okulocerebrorenální syndrom
dyslipidemie: adrenoleukodystrofie
metabolismus sacharidů: deficience glukózo-6-fosfát dehydrogenázy · deficience pyruvátdehydrogenázy · Danonova choroba/choroba ukládání glykogenu typu IIb
porucha ukládání lipidů: Fabryho choroba
mukopolysacharidóza: Hunterův syndrom
Metabolismus purin-pyrimidinu: Lesch-Nyhanův syndrom
X-Linked mental retardation: Coffin-Lowryho syndrom · Fragile X syndrom · MASA syndrom · Rett syndrom
poruchy oka: barvoslepost (červená a zelená, ale ne modrá) · oční albinismus (1) · Norriina choroba · Choroideremie
ostatní: Charcot-Marie-Tooth disease (CMTX2-3) · Pelizaeus-Merzbacherova nemoc
Dyskeratosis congenita · Hypohidrotická ektodermální dysplazie (EDA) · ichtyóza vázaná na X
Beckerova svalová dystrofie/Duchenne · Centronukleární myopatie · Myotubulární myopatie · Conradi-Hünermannův syndrom
Alportův syndrom · Dentova choroba
Barthův syndrom · McLeodův syndrom · Simpsonův-Golabiho-Behmelův syndrom
Poznámka: existuje velmi málo dominantních poruch vázaných na X. Patří mezi ně hypofosfatémie vázaná na X, fokální dermální hypoplazie, Aicardiho syndrom, Incontinentia pigmenti a CHILD.