Syndrom úplné necitlivosti na androgeny

Syndrom úplné androgenní necitlivosti (CAIS) je stav, který vede k úplné neschopnosti buňky reagovat na androgeny. Nereaktivita buňky na přítomnost androgenních hormonů brání maskulinizaci mužských genitálií u vyvíjejícího se plodu, stejně jako vývoji mužských sekundárních pohlavních znaků v pubertě, ale významně nenarušuje ženský pohlavní nebo sexuální vývoj. Necitlivost na androgeny jako taková je klinicky významná pouze v případě, že se vyskytuje u genetických mužů (tj. jedinců s chromozomem Y, přesněji s genem SRY). Všichni postižení jedinci jsou fenotypově ženy; navzdory přítomnosti chromozomu Y se u nich vyvíjí normální ženský habitus.

CAIS je jedním ze tří typů syndromu necitlivosti na androgeny, který se dělí do tří kategorií rozlišených podle stupně maskulinizace genitálií: syndrom úplné necitlivosti na androgeny (CAIS) je indikován, pokud jsou zevní genitálie normální ženské, syndrom mírné necitlivosti na androgeny (MAIS) je indikován, pokud jsou zevní genitálie normální mužské, a syndrom částečné necitlivosti na androgeny (PAIS) je indikován, pokud jsou zevní genitálie částečně, ale ne zcela maskulinizované.

Syndrom necitlivosti na androgeny je nejrozsáhlejší jednotkou, která vede k undermaskulinizaci 46,XY.

Ženy s úplnou androgenní necitlivostí se rodí fenotypově jako ženy, přestože mají karyotyp 46,XY.

Jedinci se syndromem úplné androgenní necitlivosti (stupně 6 a 7 Quigleyho stupnice) se rodí fenotypově jako ženy bez jakýchkoli známek genitální maskulinizace, přestože mají karyotyp 46,XY. Příznaky CAIS se objevují až v pubertě, která může být mírně opožděná, ale jinak je normální s výjimkou chybějící menstruace a zmenšeného nebo chybějícího sekundárního terminálního ochlupení. Axilární ochlupení (tj. ochlupení v podpaží) se nevyvíjí u jedné třetiny všech případů. Vnější genitálie jsou normální, i když stydké pysky a klitoris jsou někdy nedostatečně vyvinuté. Hloubka pochvy je velmi variabilní, ale obvykle je menší než u nepostižených žen; v jedné studii osmi žen s CAIS byla naměřena průměrná hloubka pochvy 5,9 cm (oproti 11,1 ± 1,0 cm u nepostižených žen). V některých extrémních případech se uvádí, že pochva je aplastická (připomíná „důlek“), ačkoli přesný výskyt tohoto jevu není znám.

Pohlavní žlázy u těchto žen nejsou vaječníky, ale varlata; během embryonální fáze vývoje se varlata vytvářejí v procesu nezávislém na androgenech, k němuž dochází vlivem genu SRY na chromozomu Y. Mohou být umístěna intraabdominálně, ve vnitřním tříselném prstenci, nebo mohou herniovat do velkých stydkých pysků, což často vede k odhalení tohoto stavu. U postižených žen byla při gonadektomii zjištěna atrofická varlata. Testosteron produkovaný varlaty nemůže být přímo využit kvůli mutovanému androgennímu receptoru, který je pro CAIS charakteristický; místo toho je aromatizován na estrogen, což účinně feminizuje tělo a vysvětluje normální ženský fenotyp pozorovaný u CAIS.

Nezralé spermatické buňky ve varlatech jsou zadrženy v raném stádiu a nedozrávají, protože k dokončení spermatogeneze je nutná citlivost na androgeny. Riziko malignity zárodečných buněk, které bylo dříve považováno za relativně vysoké, se nyní odhaduje na přibližně 2 %. Wolffovy struktury (nadvarlata, vasa deferentia a semenné váčky) obvykle chybí, ale alespoň částečně se vyvinou přibližně ve 30 % případů, v závislosti na tom, která mutace je příčinou CAIS. Prostata, stejně jako zevní mužské genitálie, se při absenci funkce androgenních receptorů nemůže maskulinizovat, a proto zůstává v ženské podobě.

Müllerův systém (vejcovody, děloha a horní část pochvy) obvykle regreduje kvůli přítomnosti anti-Müllerova hormonu pocházejícího ze Sertoliho buněk varlat. Tyto ženy se tak rodí bez vejcovodů, děložního hrdla nebo dělohy a pochva končí „naslepo“ vakem. Müllerova regrese se nedokončí zcela přibližně v jedné třetině všech případů, což má za následek vznik müllerovských „zbytků“. Ačkoli je to vzácné, bylo zaznamenáno několik případů žen s CAIS a plně vyvinutými mülleriánskými strukturami. V jednom výjimečném případě bylo zjištěno, že 22letá žena s CAIS má normální děložní hrdlo, dělohu a vejcovody. V nesouvisejícím případě byla u 22leté dospělé osoby s CAIS nalezena plně vyvinutá děloha.

Doporučujeme:  Sociální software

Mezi další jemné rozdíly, které byly zaznamenány, patří mírně delší končetiny a větší ruce a nohy v důsledku proporcionálně většího vzrůstu než u nepostižených žen, větší zuby, minimální nebo žádné akné, dobře vyvinutá prsa a vyšší výskyt dysfunkce meibomských žláz (tj. syndromy suchých očí a citlivost na světlo).

Histopatologie testikulární tkáně ukazující nezralé zárodečné buňky a spermatogonie se sníženým průměrem tubulů. Roztroušené skupiny Leydigových buněk vypadají nezrale.

Všechny formy androgenní necitlivosti, včetně CAIS, jsou spojeny s neplodností, ačkoli byly zaznamenány výjimky pro mírné i částečné formy.

CAIS je spojen se sníženou minerální hustotou kostí. Někteří předpokládají, že snížená hustota kostních minerálů pozorovaná u žen s CAIS souvisí s načasováním gonadektomie a nedostatečnou suplementací estrogeny. Nedávné studie však ukazují, že hustota kostních minerálů je podobná bez ohledu na to, zda k gonadektomii došlo před pubertou nebo po ní, a je snížená navzdory suplementaci estrogeny, což některé vede k hypotéze, že tento nedostatek lze přímo přičíst úloze androgenů v mineralizaci kostí.

CAIS je také spojen se zvýšeným rizikem vzniku gonadálních nádorů (např. malignit ze zárodečných buněk) v dospělosti, pokud není provedena gonadektomie. Riziko maligních nádorů ze zárodečných buněk u žen s CAIS se zvyšuje s věkem a odhaduje se na 3,6 % ve 25 letech a 33 % v 50 letech. Předpokládá se, že výskyt gonadálních nádorů v dětství je relativně nízký; nedávný přehled lékařské literatury zjistil, že v posledních 100 letech byly v souvislosti s CAIS hlášeny pouze tři případy maligních nádorů ze zárodečných buněk u prepubertálních dívek. Někteří odhadují výskyt zhoubných nádorů ze zárodečných buněk před pubertou na pouhých 0,8 %.

Vaginální hypoplazie, poměrně častý nález u CAIS a některých forem PAIS, je spojena se sexuálními obtížemi, včetně obtíží s vaginální penetrací a dyspareunií.

Přinejmenším jedna studie naznačuje, že jedinci s intersexuálním onemocněním mohou být náchylnější k psychickým obtížím, což je přinejmenším částečně způsobeno postoji a chováním rodičů, a dochází k závěru, že v době stanovení diagnózy by mělo být zahájeno preventivní dlouhodobé psychologické poradenství pro rodiče i pro postižené jedince.

Nepředpokládá se, že by AIS měla vliv na délku života.

Oboustranná tříselná kýla. Na CAIS je obvykle podezření až po pubertě, pokud se neprojeví tříselná kýla.

CAIS lze diagnostikovat pouze u fenotypově normálních žen. Obvykle na ni není podezření, pokud se v pubertě nevyvine menses nebo se během premenarche neobjeví tříselná kýla. Až 1-2 % dívek v prepubertálním věku, u kterých se objeví tříselná kýla, má také CAIS.

Diagnózu CAIS nebo Swyerova syndromu lze stanovit in utero porovnáním karyotypu získaného amniocentézou se zevními genitáliemi plodu při prenatálním ultrazvukovém vyšetření. U mnoha novorozenců s CAIS nedochází k normálnímu spontánnímu novorozeneckému vzestupu testosteronu, což lze diagnosticky využít získáním základních hodnot luteinizačního hormonu a testosteronu a následným stimulačním testem s lidským choriovým gonadotropinem (hGC).

Hlavními diferenciálními znaky CAIS jsou kompletní gonadální dysgeneze (Swyerův syndrom) a Müllerova ageneze (Mayerův-Rokitanského-Kusterův-Hauserův syndrom nebo MRKH). CAIS i Swyerův syndrom jsou spojeny s karyotypem 46,XY, zatímco MRKH nikoli; MRKH lze tedy vyloučit kontrolou přítomnosti chromozomu Y, kterou lze provést buď analýzou fluorescenční in situ hybridizace (FISH), nebo na základě úplného karyotypu. Swyerův syndrom se vyznačuje špatným vývojem prsů a nižším vzrůstem. Diagnóza CAIS je potvrzena, pokud sekvenování genu AR odhalí mutaci, i když až 5 % jedinců s CAIS nemá mutaci AR.

Doporučujeme:  Katarze

Až do 90. let 20. století byla diagnóza CAIS postiženému jedinci a/nebo jeho rodině často skryta. V současné době se genotyp sděluje v době stanovení diagnózy, zejména pokud je postižená dívka alespoň v pubertálním věku. Pokud je postižený jedinec dítě nebo kojenec, je zpravidla na rodičích, často ve spolupráci s psychologem, aby rozhodli, kdy diagnózu odhalit.

Léčba AIS je v současné době omezena na symptomatickou léčbu; metody k nápravě špatné funkce proteinu androgenního receptoru, která je důsledkem mutace genu AR, nejsou v současné době k dispozici. Mezi oblasti léčby patří přiřazení pohlaví, genitoplastika, gonadektomie v souvislosti s rizikem nádoru, hormonální substituční terapie a genetické a psychologické poradenství.

Jedinci s CAIS jsou vychováváni jako ženy. Fenotypicky se rodí jako ženy a téměř vždy mají heterosexuální ženskou pohlavní identitu; předpokládá se, že výskyt homosexuality u žen s CAIS je nižší než u nepostižených žen. Nejméně dvě případové studie však uvádějí mužskou pohlavní identitu u jedinců s CAIS.

Délka pochvy u 8 žen s CAIS před a po dilatační léčbě jako první linii léčby. Normální referenční rozmezí (stínované) je odvozeno od 20 kontrolních žen. Doba trvání a rozsah léčby se lišily; medián doby do ukončení léčby byl 5,2 měsíce a medián počtu 30minutových dilatací týdně byl 5.

Většinu případů vaginální hypoplazie spojené s CAIS lze korigovat pomocí nechirurgických metod tlakové dilatace. Elastická povaha poševní tkáně, o níž svědčí její schopnost přizpůsobit se rozdílům ve velikosti tamponu, penisu a hlavičky dítěte, umožňuje dilataci i v případech, kdy je hloubka pochvy výrazně narušena. Předpokládá se, že pro dosažení uspokojivých výsledků je rozhodující dodržování léčebných postupů. Dilatace lze dosáhnout také pomocí Vecchiettiho postupu, při kterém se poševní tkáně roztáhnou do funkční pochvy pomocí tažného zařízení, které se ukotví k břišní stěně, subperitoneálních stehů a formy, která se umístí proti poševní jamce. K roztahování pochvy dochází zvyšováním napětí na stehy, které se provádí denně. V současné době se jako první volba doporučuje neoperační metoda tlakové dilatace, protože je neinvazivní a velmi úspěšná. Vaginální dilatace by neměla být prováděna před pubertou.

Přestože se doporučuje, aby ženy s CAIS nakonec podstoupily gonadektomii, aby se snížilo riziko vzniku rakoviny, názory na časnou a pozdní gonadektomii se liší. Riziko maligních germinálních nádorů u žen s CAIS se zvyšuje s věkem a odhaduje se na 3,6 % ve věku 25 let a 33 % ve věku 50 let. Za posledních 100 let však byly zaznamenány pouze tři případy maligních germinálních nádorů u prepubertálních dívek s CAIS. Nejmladší z těchto dívek bylo 14 let. Pokud je gonadektomie provedena včas, musí být puberta uměle navozena pomocí postupně se zvyšujících dávek estrogenů. Pokud je gonadektomie provedena pozdě, pak se puberta dostaví sama v důsledku aromatizace testosteronu na estrogen. Někteří se rozhodnou provést gonadektomii, pokud a kdy se objeví tříselná kýla. Pooperační substituční estrogenová terapie je rozhodující pro minimalizaci nedostatků minerální kostní denzity v pozdějším věku.

Někteří předpokládají, že nadfyziologické hladiny estrogenů mohou snížit sníženou minerální hustotu kostí spojenou s CAIS. Byly publikovány údaje, které naznačují, že u postižených žen, které nedodržovaly substituční estrogenovou léčbu nebo u nichž došlo k výpadku v substituci estrogeny, došlo k výraznějšímu poklesu hustoty kostního minerálu. Náhradní léčba progestinem se zahajuje zřídka, a to z důvodu absence dělohy. Uvádí se, že androgenní substituce zvyšuje pocit pohody u gonadektomovaných žen s CAIS, ačkoli mechanismus, jakým je tohoto přínosu dosaženo, není dobře znám.

V současné době již není běžné diagnózu CAIS před postiženým jedincem nebo jeho rodinou tajit. Rodiče dětí s CAIS potřebují značnou podporu při plánování a realizaci zveřejnění informací o svém dítěti po stanovení diagnózy. Pro rodiče s malými dětmi je sdělování informací trvalý proces spolupráce vyžadující individuální přístup, který se vyvíjí v souladu s kognitivním a psychologickým vývojem dítěte. Ve všech případech se doporučuje pomoc psychologa se zkušenostmi v této oblasti.

Doporučujeme:  Tardivní dyskineze

K vytvoření neovaginy bylo vyvinuto mnoho chirurgických postupů, žádný z nich však není ideální. Chirurgický zákrok by měl být zvažován až poté, co nechirurgické metody tlakové dilatace nepřinesly uspokojivý výsledek. Neovaginoplastiku lze provést pomocí kožních štěpů, segmentu střeva, ilea, peritonea, interceed, bukální sliznice, amnia nebo dura mater. Úspěšnost těchto metod by se měla určovat podle sexuální funkce, a nikoliv pouze podle délky pochvy, jak tomu bylo v minulosti. Ileální nebo cékální segmenty mohou být problematické kvůli kratšímu mezenteriu, které může vytvářet napětí na neovaginu, což vede ke stenóze. Předpokládá se, že esovitá neovagina je samomazná, bez nadměrné produkce hlenu, která je spojena se segmenty tenkého střeva. Vaginoplastika může vytvořit jizvy v introitu (poševním vchodu), které vyžadují další chirurgickou korekci. Pooperačně je nutné použít vaginální dilatátory, aby se zabránilo stenóze pochvy způsobené jizvením. Mezi další komplikace patří poranění močového měchýře a střev. Každoročně jsou vyžadovány prohlídky, protože neovaginoplastika s sebou nese riziko vzniku karcinomu, ačkoli karcinom neovaginy je vzácný. Neovaginoplastika ani dilatace pochvy by se neměly provádět před pubertou.

hypotyreóza štítné žlázy (nedostatek jódu, kretenismus, vrozená hypotyreóza, struma) – hypertyreóza (Gravesova-Basedowova choroba, toxická multinodulární struma) – tyreoiditida (De Quervainova tyreoiditida, Hashimotova tyreoiditida).
pankreas Diabetes mellitus (typ 1, typ 2, koma, angiopatie, neuropatie, retinopatie) – Zollinger-Ellisonův syndrom
příštítná tělíska Hypoparatyreóza – Hyperparatyreóza Hyperfunkce hypofýzy (akromegalie, hyperprolaktinémie, ) – Hypopituitarismus Kallmannův syndrom, nedostatek růstového hormonu) – Hypotalamo-hypofyzární dysfunkce
Cushingův syndrom) – vrozená hyperplazie nadledvin (v důsledku nedostatku 21-hydroxylázy) – Bartterův syndrom) – nedostatečnost nadledvin (Addisonova choroba)
gonády – Deficit 5-alfa-reduktázy – Hypogonadismus – Opožděná puberta – Předčasná puberta
jiné – – Psychogenní trpasličí vzrůst – Syndrom necitlivosti na androgeny –

Chronické granulomatózní onemocnění (CYBB) – Wiskottův-Aldrichův syndrom – X-vázaná těžká kombinovaná imunodeficience – X-vázaná agammaglobulinemie – Hyper-IgM syndrom typu 1 – IPEX

Hemofilie A – Hemofilie B – X-vázaná sideroblastická anémie – X-vázaná lymfoproliferativní choroba

Syndrom necitlivosti na androgeny/Kennedyho nemoc – Diabetes insipidus

aminokyseliny: Deficit ornitin-transkarbamylázy – okulocerebrorenální syndrom

dyslipidémie: adrenoleukodystrofie

metabolismus sacharidů: Deficit glukózo-6-fosfátdehydrogenázy – Deficit pyruvátdehydrogenázy – Danonova choroba/nemoc ze skladování glykogenu typ IIb

porucha ukládání lipidů: Fabryho choroba

mukopolysacharidóza: Hunterův syndrom

purin-pyrimidinový metabolismus: Lesch-Nyhanův syndrom

Mentální retardace vázaná na chromozom X: Coffin-Lowryho syndrom – syndrom křehkého X – MASA syndrom – Rettův syndrom

oční poruchy: Oční albinismus (1) – Norrieho choroba – Choroiderémie

ostatní: Charcot-Marie-Toothova choroba (CMTX2-3) – Pelizaeus-Merzbacherova choroba

Dyskeratosis congenita – Hypohidrotická ektodermální dysplazie (EDA) – X-vázaná ichtyóza

Beckerova svalová dystrofie/Duchenne – Centronukleární myopatie – Myotubulární myopatie – Conradiho-Hünermannův syndrom

Alportův syndrom – Dentova choroba

Barthův syndrom – McLeodův syndrom – Simpson-Golabi-Behmelův syndrom

Poznámka: existuje jen velmi málo dominantních poruch vázaných na chromozom X. Patří mezi ně X-vázaná hypofosfatemie, fokální kožní hypoplazie, Aicardiho syndrom, Incontinentia pigmenti a CHILD.