Syndrom mírné necitlivosti androgenů

Syndrom mírné necitlivosti androgenů (MAIS) je stav, který má za následek mírné zhoršení schopnosti buňky reagovat na androgeny. Stupeň zhoršení je dostatečný pro zhoršení spermatogeneze a/nebo rozvoje sekundárních pohlavních znaků v pubertě u mužů, ale neovlivňuje diferenciaci nebo vývoj pohlavních orgánů. Ženský pohlavní a pohlavní vývoj není významně ovlivněn necitlivostí na androgeny; jako takový je MAIS diagnostikován pouze u mužů. Klinický fenotyp spojený s MAIS je normální mužský habitus s mírnou spermatogenní vadou a/nebo sníženou sekundární terminální srstí.

MAIS je jeden ze tří typů syndromu necitlivosti androgenů, který je rozdělen do tří kategorií, které jsou rozlišeny podle stupně maskulinizace genitálií: syndrom úplné necitlivosti androgenů (CAIS) je indikován, když zevní genitálie jsou normální ženské, syndrom mírné necitlivosti androgenů (MAIS) je indikován, když zevní genitálie jsou normální mužské, a syndrom částečné necitlivosti androgenů (PAIS) je indikován, když zevní genitálie jsou částečně, ale ne plně maskulinizovány.

Androgen necitlivost syndrom je největší jednotlivá entita, která vede k 46,XY undermasculinization.

Syndrom mírné necitlivosti androgenů (MAIS) projevující se mírnou poruchou virilizace u 23letého muže.

Jedinci se syndromem mírné (nebo minimální) necitlivosti androgenů (stupeň 1 na Quigleyho stupnici) se rodí fenotypicky muži, s plně maskulinizovanými genitáliemi; tato kategorie necitlivosti androgenů je diagnostikována, když stupeň necitlivosti androgenů u jedince s karyotypem 46,XY je dostatečně velký na to, aby narušil virilizaci nebo spermatogenezi, ale není dostatečně velký na to, aby narušil normální vývoj mužských genitálií. MAIS je nejmírnější a nejméně známá forma syndromu necitlivosti androgenů.

Existence varianty necitlivosti androgenů, která ovlivňuje výhradně spermatogenezi, byla zpočátku teoretická. Případy fenotypicky normálních mužů s izolovanou spermatogenní vadou v důsledku mutace AR byly poprvé zjištěny jako výsledek hodnocení mužské neplodnosti. Do té doby byly první důkazy na podporu existence MAIS omezeny na případy s mírnou vadou virilizace, i když některé z těchto časných případů počítaly s určitým stupněm poškození maskulinizace genitálu, jako jsou hypospadie nebo mikropenis. Odhaduje se, že 2-3% neplodných mužů má mutaci genu AR.

Příklady fenotypů MAIS zahrnují izolovanou neplodnost (oligospermii nebo azoospermii), mírnou gynekomastii v mladém dospělém věku, pokles sekundárního terminálního ochlupení, vysoký hlas nebo drobné opravy hypospadií v dětství. Vnější mužské genitálie (penis, šourek a močová trubice) jsou jinak u jedinců s MAIS normální. Vnitřní genitálie, včetně Wolffianových struktur (nadvarlata, vasa deferentia a semenné váčky) a prostaty, jsou také normální, i když je zmenšen skusticulární objem neplodných mužů (s MAIS i bez něj); mužská neplodnost je spojena se sníženým skusticulárním objemem, varikokélou, retraktilními varlaty, nízkým ejakulátním objemem, infekcemi mužských přídatných žláz (MAGI) a příušnicovou orchitidou. Výskyt těchto rysů u neplodných mužů s MAIS je podobný jako u neplodných mužů bez MAIS. MAIS není spojena s Müllerovými zbytky.

Doporučujeme:  Diabetická neuropatie

Kennedyho choroba, známá také jako spinální a bulbární svalová atrofie (SBMA), je závažný neurodegenerativní syndrom, který je spojen se zvláštní mutací polyglutaminového traktu androgenního receptoru nazývanou trinukleotidová opakovaná expanze. SBMA je výsledkem, když délka polyglutaminového traktu přesáhne 40 opakování.

Ačkoli technicky jde o variantu MAIS, SBMA není typická pro necitlivost androgenů; příznaky se objevují až v dospělosti a zahrnují neuromuskulární defekty i známky androgenní nečinnosti. Neuromuskulární příznaky zahrnují progresivní proximální svalovou slabost, atrofii a fascikulace. Příznaky necitlivosti androgenů, které zažívají muži s SBMA, jsou také progresivní a zahrnují testikulární atrofii, těžkou oligospermii nebo azoospermii, gynekomastii a feminizované kožní změny navzdory zvýšeným hladinám androgenů. Nástup nemoci, která obvykle postihuje nejprve proximální svalstvo, se objevuje ve třetí až páté dekádě života a často mu předcházejí svalové křeče při námaze, třes rukou a zvýšená svalová kreatinkináza. SBMA je často chybně diagnostikována jako amyotrofická laterální skleróza (ALS) (také známá jako Lou Gehrigova choroba).

Má se za to, že příznaky SBMA jsou vyvolány dvěma souběžnými cestami zahrnujícími toxické skládaní proteinů a ztrátu funkčnosti AR. Polyglutaminový trakt v postižených rodokmenech má tendenci prodlužovat se v průběhu generací, což je jev známý jako „předvídání“, což vede ke zvýšení závažnosti onemocnění a také ke snížení věku nástupu u každé následující generace rodiny postižené SBMA.

Histopatologie testikulární tkáně vykazující nezralé zárodečné buňky a spermatagonie se sníženým tubulárním průměrem. Rozptýlené skupiny Leydigových buněk, které se jeví jako nezralé.

Všechny formy necitlivosti androgenů jsou spojovány s neplodností, i když byly hlášeny výjimky jak u mírné, tak u částečné formy. Předpokládá se, že AIS nemá vliv na délku života.

Trinukleotidové satelitní délky a AR transkripční aktivita

Gen androgenního receptoru obsahuje dva polymorfní trinukleotidové mikrosatelity v exonu 1. První mikrosatelit (nejblíže k 5′ konci) obsahuje 8 až 60 opakování glutaminového kodonu „CAG“, a je tedy znám jako polyglutaminový trakt. Druhý mikrosatelit obsahuje 4 až 31 opakování glycinového kodonu „GGC“ a je znám jako polyglycinový trakt. Průměrný počet opakování se liší podle etnické příslušnosti, běloši vykazují v průměru 21 opakování CAG a černoši 18. Stavy onemocnění jsou spojeny s extrémy v délce polyglutaminového traktu; rakovina prostaty, hepatocelulární karcinom a mentální retardace jsou spojeny s příliš malým počtem opakování, zatímco spinální a bulbární svalová atrofie (SBMA) je spojena s délkou opakování CAG 40 a více. Některé studie uvádějí, že délka polyglutaminového traktu nepřímo koreluje s transkripční aktivitou v AR proteinu a že delší polyglutaminové trakty mohou být spojeny s neplodností a nedostatečně maskulinizovanými genitáliemi. Jiné studie však uvedly, že žádná taková korelace neexistuje. Komplexní metaanalýza předmětu publikovaná v roce 2007 existenci korelace podporuje a dospěla k závěru, že tyto nesrovnalosti by mohly být vyřešeny při zohlednění velikosti vzorku a designu studie. Delší délky polyglycinového traktu byly také spojeny s defekty maskulizace genitálu v některých, ale ne ve všech studiích.

Doporučujeme:  Paracetamol

MAIS je diagnostikována pouze u normálních fenotypových mužů a není obvykle vyšetřována s výjimkou případů mužské neplodnosti. MAIS má mírný projev, který často zůstává bez povšimnutí a bez léčby; i se semenologickými, klinickými a laboratorními údaji může být obtížné rozlišit muže s MAIS a bez něj, a proto se diagnóza MAIS obvykle neprovádí bez potvrzení mutace genu AR. Index citlivosti androgenů (ASI), definovaný jako produkt luteinizačního hormonu (LH) a testosteronu (T), je často zvýšen u jedinců se všemi formami AIS, včetně MAIS, i když mnoho jedinců s MAIS má ASI v normálním rozmezí. Hladiny testosteronu mohou být zvýšeny navzdory normálním hladinám luteinizačního hormonu. Konverze testosteronu (T) na dihydrotestosteron (DHT) může být zhoršena, i když v menší míře, než je pozorováno u nedostatku 5α-reduktázy. Vysoká hladina ASI u normálního fenotypického muže, zejména v kombinaci s azoospermií nebo oligospermií, sníženou sekundární terminální srstí a/nebo zhoršenou konverzí T na DHT, může svědčit o MAIS a může vyžadovat genetické testování.

Vzhledem ke své mírné prezentaci zůstává MAIS často nepovšimnut a neléčen. Léčba MAIS je v současné době omezena na symptomatickou léčbu; v současné době nejsou k dispozici metody k nápravě nefunkčního proteinu androgenního receptoru, který je výsledkem mutace genu AR. Léčba zahrnuje chirurgickou korekci mírné gynekomastie, drobnou hypospadias reparaci a suplementaci testosteronu. Bylo prokázáno, že supraphyziologické dávky testosteronu korigují zmenšené sekundární pohlavní znaky u mužů s MAIS a také zvrátí neplodnost v důsledku nízkého počtu spermií. Stejně jako v případě PAIS se u mužů s MAIS projeví nežádoucí účinky androgenní léčby (jako je potlačení hypotalamicko-hypofýzo-gonadální osy) ve vyšším dávkování než u nepostižených mužů. Pro zajištění bezpečnosti a účinnosti léčby je nutné pečlivé sledování. Kvůli komorbidnímu spojení s karcinomem prsu a prostaty může být nutné pravidelné vyšetření prsu a prostaty.

štítná žláza Hypotyreóza (nedostatek jódu, kretinismus, vrozená hypotyreóza, goitre) – hypertyreóza (Gravesova-Basedowova choroba, toxická multinodulární goitre) – tyreoiditida (De Quervainova thyroiditida, Hashimotova thyroiditida)
slinivka břišní Diabetes mellitus (1. typ, 2. typ, kóma, angiopatie, neuropatie, retinopatie) – Zollingerův-Ellisonův syndrom
příštítná tělíska Hypoparatyreóza – hyperparatyreóza hypofýzy (akromegalie, hyperprolaktinémie, – hypopituitarismus Kallmannův syndrom, deficit růstového hormonu) – hypothalamicko-hypofýzní dysfunkce
nadledvinkový Cushingův syndrom) – vrozená adrenální hyperplazie (způsobená nedostatkem 21-hydroxylázy) – Bartterův syndrom) – adrenální insuficience (Addisonova choroba)
gonády – deficit 5-alfa-reduktázy – hypogonadismus – opožděná puberta – předčasná puberta
jiné – – psychogenní trpaslictví – syndrom necitlivosti androgenů –

Doporučujeme:  Aktivita

Chronická granulomatózní choroba (CYBB) · Wiskottův-Aldrichův syndrom · Závažná kombinovaná imunodeficience vázaná na X · Agammaglobulinémie vázaná na X · Hyper-IgM syndrom typ 1 · IPEX

Hemofilie A · Hemofilie B · X-vázaná sideroblastická anémie · X-vázaná lymfoproliferativní choroba

Syndrom necitlivosti androgenů/Kennedyho nemoc · Diabetes insipidus

aminokyselina: deficience orgnithin-transkarbamylázy · Okulocerebrorenální syndrom

dyslipidemie: adrenoleukodystrofie

metabolismus sacharidů: deficience glukózo-6-fosfát dehydrogenázy · deficience pyruvátdehydrogenázy · Danonova choroba/choroba ukládání glykogenu typu IIb

porucha ukládání lipidů: Fabryho choroba

mukopolysacharidóza: Hunterův syndrom

Metabolismus purin-pyrimidinu: Lesch-Nyhanův syndrom

X-Linked mental retardation: Coffin-Lowryho syndrom · Fragile X syndrom · MASA syndrom · Rett syndrom

poruchy oka: barvoslepost (červená a zelená, ale ne modrá) · oční albinismus (1) · Norriina choroba · Choroideremie

ostatní: Charcot-Marie-Tooth disease (CMTX2-3) · Pelizaeus-Merzbacherova nemoc

Dyskeratosis congenita · Hypohidrotická ektodermální dysplazie (EDA) · ichtyóza vázaná na X

Beckerova svalová dystrofie/Duchenne · Centronukleární myopatie · Myotubulární myopatie · Conradi-Hünermannův syndrom

Alportův syndrom · Dentova choroba

Barthův syndrom · McLeodův syndrom · Simpsonův-Golabiho-Behmelův syndrom

Poznámka: existuje velmi málo dominantních poruch vázaných na X. Patří mezi ně hypofosfatémie vázaná na X, fokální dermální hypoplazie, Aicardiho syndrom, Incontinentia pigmenti a CHILD.