Chemická struktura cimetidinu
Cimetidin
Cimetidin (INN) je antagonista histaminového H2-receptoru, který inhibuje tvorbu kyseliny v žaludku. Z velké části se používá při léčbě pálení žáhy a peptických vředů. Společnost GlaxoSmithKline jej uvádí na trh pod obchodním názvem Tagamet (někdy Tagamet HB nebo Tagamet HB200) a od 1. ledna 1979 byl schválen Úřadem pro kontrolu potravin a léčiv (Food & Drug Administration) pro předepisování léků.
Hlavní článek:Antagonista H2-receptorů
Cimetidin byl prototypem antagonisty histaminového H2-receptoru, ze kterého byli vyvinuti pozdější členové skupiny. Cimetidin byl vyvrcholením projektu společnosti Smith, Kline & French (SK&F nyní GlaxoSmithKline) na vývoj antagonisty histaminového receptoru k potlačení sekrece žaludeční kyseliny.
V té době (1964) bylo známo, že histamin je schopen stimulovat sekreci žaludeční kyseliny, ale také to, že tradiční antihistaminika nemají žádný vliv na tvorbu kyseliny. Přitom vědci z SK&F také prokázali existenci histaminových H2-receptorů.
Tým SK&F použil racionální konstrukční strukturu léčiv vycházející ze struktury histaminu – jediného konstrukčního vodítka, protože o tehdy hypotetickém H2-receptoru nebylo nic známo. Ve snaze vyvinout model receptoru byly syntetizovány stovky modifikovaných sloučenin. Prvním průlomem byl Nα-guanylhistamin, částečný antagonista H2-receptorů. Z tohoto vodítka byl receptorový model dále upřesněn a nakonec vedl k vývoji burimamidu, prvního antagonisty H2-receptorů. Burimamid, specifický kompetitivní antagonista na H2-receptoru 100krát silnější než Nα-guanylhistamin, prokázal existenci H2-receptoru.
Burimamid byl stále nedostatečně účinný pro perorální podání a další modifikace struktury, založená na modifikaci pKa sloučeniny, vedla k rozvoji metiamidu. Metiamid byl účinným léčivem, nicméně byl spojován s nepřijatelnou nefrotoxicitou a agranulocytózou. Bylo navrženo, že toxicita vznikla ze skupiny thiomočovin a až do konečného objevu cimetidinu byla zkoumána podobná analoga guanidinu.
V souvislosti s používáním přípravku Cimetidine k léčbě bradavic u dětí byly provedeny dvě studie. Podle těchto studií může denní dávka 400 mg přípravku Cimetidine odstranit z 15letého dítěte přes 200 bradavic.
Jiná studie společnosti Yokoyama a kol. použila Cimetidin k léčbě chronické kalcifikující tendinitidy ramene. Studie v malém měřítku zahrnovala 16 jedinců s kalcifikující tendinitidou v jednom rameni, z nichž všichni se již dříve pokusili o jiné formy léčby včetně injekce steroidů a artroskopické laváže. V průběhu studie 10 pacientů uvádělo odstranění bolesti a u 9 došlo k úplnému vymizení usazenin vápníku. Vzhledem k tomu, že výsledky jsou v malém měřítku, bylo doporučeno, aby byl Cimetidin k léčbě chronické kalcifikující tendinitidy ramene otevřen rozsáhlým klinickým studiím.
Cimetidin byl také hlášen pro použití v léčbě rakoviny tlustého střeva a konečníku – v USA však není schválen FDA pro léčbu rakoviny.
Nedostatky a vedlejší účinky
Cimetidin je známý inhibitor mnoha izoenzymů enzymatického systému cytochromu P450 (konkrétně CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 a CYP3A4). Tato inhibice tvoří základ četných lékových interakcí, ke kterým dochází mezi cimetidinem a jinými léky. Například cimetidin může snižovat metabolismus některých léků, například těch, které se používají v hormonální antikoncepci. Cimetidin narušuje metabolismus hormonu estrogenu a zvyšuje estrogenní aktivitu. U žen to může vést ke galaktoree, zatímco u mužů může vést gynekomastie a snížený počet spermií[Jak odkazovat a odkazovat na shrnutí nebo text]. Nežádoucí účinky léku byly také zjištěny relativně časté u Cimetidinu, včetně interakcí s antimalarikem Hydroxychlorochin[Jak odkazovat a odkazovat na shrnutí nebo text].
Vývoj déle působících antagonistů H2-receptorů se sníženým výskytem nežádoucích účinků, jako je ranitidin, se ukázal být pádem cimetidinu, a i když se stále používá, nepatří již mezi široce používané antagonisty H2-receptorů. Cimetidin by měl být používán s opatrností, je příčinou poruchy funkce jater a kardiovaskulárního onemocnění[Jak odkazovat a odkazovat na shrnutí nebo text]. Nežádoucí účinky mohou zahrnovat závratě a vzácněji bolest hlavy.
BIOAVAILABILITA:
Zjištěná biologická dostupnost cimetidinu je téměř 60%.