Chemická struktura prostacyklinů
Prostacykliny
Prostacyklin (také nazývaný prostaglandin I2 nebo PGI2) je prostaglandin patřící do rodiny lipidových molekul známých jako eikosanoidy. Inhibuje aktivaci krevních destiček a je také účinným vazodilatátorem.
Jako lék je také znám jako „epoprostenol“. Termíny se někdy používají zaměnitelně.
Během šedesátých let se britský výzkumný tým v čele s profesorem Johnem Vanem začal zabývat rolí prostaglandinů při anafylaxi a respiračních onemocněních. Sir John ve spolupráci s týmem z Royal College of Surgeons zjistil, že aspirin a další perorální protizánětlivé léky působí tak, že potlačují syntézu prostaglandinů. Toto kritické zjištění otevřelo dveře širšímu pochopení role prostaglandinů v těle.
Sir John a tým z Wellcome Foundation identifikovali mediátor lipidů, který nazvali „PG-X“, který inhibuje agregaci krevních destiček. PG-X, který později vešel ve známost jako prostacyklin, je 30krát účinnější než jakákoli jiná tehdy známá antiagregační látka.
Do roku 1976 publikovali sir John spolu s kolegy Salvadorem Moncadou, Ryszardem Gryglewskim a Stuartem Buntingem první práci o prostacyklinu, a to ve vědeckém časopise Nature. Díky této spolupráci vznikla syntetizovaná molekula, která dostala název epoprostenol. Stejně jako u nativního prostacyklinu se však ukázalo, že struktura molekuly epoprostenolu je v roztoku nestabilní a náchylná k rychlé degradaci. To představovalo výzvu jak pro experimenty in vitro, tak pro klinické aplikace.
Aby výzkumný tým, který objevil prostacyklin, tuto výzvu překonal, byl odhodlán pokračovat ve výzkumu ve snaze navázat na úspěch, který zaznamenal s prototypem molekuly. Výzkumný tým syntetizoval téměř 1000 analogů.
Prostřednictvím inovativní práce výzkumnice Lucy Clappové prokázal treprostinil unikátní účinek na PPAR gama, transkripční faktor důležitý pro vaskulární patogenezi jako mediátor proliferace, zánětu a apoptózy. Prostřednictvím komplementární, avšak cyklické dráhy nezávislé na AMP aktivuje treprostinil PPAR, další mechanismus, který přispívá k protirůstovým výhodám třídy prostacyklinů.
Eikosanoidní syntéza. (Prostacyklin u spodního středu.)
Prostacyklin vzniká v endoteliálních buňkách z prostaglandinu H2 (PGH2) působením enzymu prostacyklin syntázy. Ačkoli je prostacyklin považován za nezávislého mediátora, v názvosloví eikosanoidů se nazývá PGI2 (prostaglandin I2) a je členem prostanoidů (spolu s prostaglandiny a tromboxanem).
Prostaglandin řady-3 PGH3 se také řídí cestou syntázy prostacyklinu, čímž vzniká další prostacyklin, PGI3. Nekvalifikovaný termín ‚prostacyklin‘ obvykle odkazuje na PGI2. PGI2 je odvozen od kyseliny ω-6 arachidonové. PGI3 je odvozen od ω-3 EPA.
Prostacyklin (PGI2) především zabraňuje tvorbě destičkové zátky podílející se na primární hemostáze (součást tvorby krevních sraženin). Toho dosahuje inhibicí aktivace destiček. Je také účinným vazodilatátorem. Interakce prostacyklinu na rozdíl od tromboxanu (TXA2), jiného eikosanoidu, silně naznačují mechanismus kardiovaskulární homeostázy mezi oběma hormony ve vztahu k poškození cév.
Prostacyklin, který má poločas rozpadu 42 sekund, se rozkládá na 6-keto-PGF1, což je mnohem slabší vazodilatátor.
Prostacyklin (PGI2) je uvolňován zdravými endoteliálními buňkami a plní svou funkci prostřednictvím parakrinní signalizační kaskády, která zahrnuje receptory spřažené s G proteinem na blízkých destičkách a endoteliálních buňkách. Receptor spřažený s G proteinem destičky (prostacyklinový receptor) je aktivován, když se naváže na PGI2. Tato aktivace zase signalizuje adenylycyklázu za vzniku cAMP. cAMP dále inhibuje veškerou nepatřičnou aktivaci destiček (za účelem podpory cirkulace) a také působí proti jakémukoli zvýšení hladiny vápníku v cytosolech, které by vyplynulo z vazby tromboxanu A2 (TXA2) (což vede k aktivaci destiček a následné koagulaci). PGI2 se také váže na endoteliální prostacyklinové receptory a stejným způsobem zvyšuje hladinu cAMP v cytosolu. Tento cAMP pak dále aktivuje proteinkinázu A (PKA). PKA pak pokračuje v kaskádě fosforylací a inhibicí myosinové kinázy lehkého řetězce, což vede k uvolnění a vazodilataci hladkého svalstva. Lze poznamenat, že PGI2 a TXA2 působí jako fyziologičtí antagonisté.
je dosaženo vhodné rovnováhy mezi účinností a snášenlivostí
Kuličkový model prostacyklinu
Syntetická analoga prostacyklinu (iloprost, cisaprost) se používají intravenózně, subkutánně nebo inhalací:
Jeho produkci nepřímo inhibují NSAID, které inhibují enzymy COX1 a COX2 cyklooxygenázy. Ty přeměňují kyselinu arachidonovou na prostaglandin H2 (PGH2), bezprostřední prekurzor prostacyklinu. Vzhledem k tomu, že tromboxan (eikosanoidní stimulátor agregace krevních destiček) je také po proudu enzymů COX, dalo by se předpokládat, že účinek NSAID bude působit na rovnováhu. Koncentrace prostacyklinu se však zotavují mnohem rychleji než hladiny tromboxanu, takže podávání aspirinu zpočátku nemá téměř žádný účinek, ale nakonec zabrání agregaci krevních destiček (efekt prostaglandinů převládá při jejich regeneraci). To se vysvětluje pochopením buněk, které produkují každou molekulu, TXA2 a PGI2. Vzhledem k tomu, že PGI2 je primárně produkován v nukleované endoteliální buňce, může být inhibice COX NSAID časem překonána zvýšenou aktivací genu COX a následnou produkcí více enzymů COX, které katalyzují tvorbu PGI2. Naproti tomu TXA2 je uvolňován primárně anukleózními krevními destičkami, které nejsou schopny reagovat na inhibici COX NSAID další transkripcí genu COX, protože jim chybí materiál DNA nezbytný k provedení takového úkolu. To umožňuje NSAID vést k dominanci PGI2, která podporuje cirkulaci a zpomaluje trombózu.
U pacientů s plicní hypertenzí snižuje inhalovaný epoprostenol plicní tlak a zlepšuje činnost cévní mozkové příhody pravé komory u pacientů podstupujících srdeční operaci. Dávka 60 µg je hemodynamicky bezpečná a její účinek se po 25 minutách zcela obrátí. Po podání inhalovaného epoprostenolu nebyly zjištěny žádné známky dysfunkce krevních destiček nebo zvýšeného krvácení při operaci.
Beraprost, Epoprostenol, Iloprost, Treprostinil
Ambrisentan, Bosentan, Sitaxsentan
Blokátory kalciových kanálů, Diuretika, Digoxin, Oxygenoterapie, Warfarin