Grafické znázornění fyziologicky založeného modelu celého těla. Zde je rozčleněn do sedmi tkáňových/orgánových oddílů: mozek, plíce a srdce, slinivka břišní, játra, střeva, ledviny a tuková/svalová tkáň. Jsou znázorněny krevní toky, Q a koncentrace, [X], sledované látky.
Fyziologicky založené farmakokinetické (PBPK) modelování je matematická modelovací technika pro predikci absorpce, distribuce, metabolismu a vylučování (ADME) syntetických nebo přírodních chemických látek u lidí a jiných živočišných druhů. PBPK modelování se používá ve farmaceutickém výzkumu a vývoji léčiv a při hodnocení zdravotních rizik pro kosmetické nebo obecné chemické látky.
Modely PBPK se snaží být mechanistické tím, že matematicky přepisují anatomické, fyziologické, fyzikální a chemické popisy jevů podílejících se na komplexních procesech ADME. V těchto modelech je stále přítomna velká míra zbytkového zjednodušení a empirismu, ale mají rozšířenou oblast použitelnosti ve srovnání s klasickými farmakokinetickými modely založenými na empirických funkcích. Modely PBPK mohou mít čistě prediktivní využití, ale jiná využití, jako je statistická inference, byla umožněna vývojem bayesovských statistických nástrojů schopných vypořádat se s komplexními modely. To platí jak pro hodnocení rizika toxicity, tak pro vývoj terapeutického léku.
Modely PBPK se snaží a priori spoléhat na anatomickou a fyziologickou strukturu těla a do určité míry i na biochemii. Obvykle se jedná o vícekomorové modely s oddíly odpovídajícími předem definovaným orgánům nebo tkáním, s propojeními odpovídajícími krevním nebo lymfatickým tokům (vzácněji difúzím). Lze napsat systém diferenciálních rovnic pro koncentraci nebo množství látky v každém oddíle a jeho parametry představují krevní toky, rychlost plicní ventilace, objem orgánů atd., pro které jsou informace k dispozici ve vědeckých publikacích. Jejich popis těla je skutečně zjednodušen a je třeba nalézt rovnováhu mezi složitostí a jednoduchostí. Kromě výhody umožnění náboru a priori informací o hodnotách parametrů tyto modely také usnadňují mezidruhové transpozice nebo extrapolaci z jednoho způsobu podání do druhého (např. inhalace do úst). Příklad 7kompartmentového modelu PBTK, vhodného k popisu osudu mnoha rozpouštědel v těle savců, je uveden na obrázku vpravo.
První farmakokinetický model popsaný ve vědecké literatuře
byl ve skutečnosti PBPK model. Vedl však k výpočtům v té době neřešitelným. Zaměření se pak přesunulo na jednodušší modely
,
pro které bylo možné získat analytická řešení (taková řešení byla součty exponenciálních pojmů, což vedlo k dalšímu zjednodušení.) Dostupnost počítačů a numerických integračních algoritmů znamenala obnovený zájem o fyziologické modely na počátku 70. let.
Pro látky se složitou kinetikou, nebo když byly požadovány mezidruhové extrapolace, byly jednoduché modely nedostatečné a výzkum fyziologických modelů pokračoval
.
Do roku 2010 popsaly a použily PBPK modely stovky vědeckých publikací a nejméně dvě soukromé společnosti zakládají své podnikání na svých odborných znalostech v této oblasti.
Modelové rovnice se řídí principy masové dopravy, dynamiky tekutin a biochemie s cílem simulovat osud látky v těle
.
Jednotlivé úseky jsou obvykle definovány seskupením orgánů nebo tkání s podobnou rychlostí prokrvení a obsahem lipidů (tj. orgánů, pro které budou časové profily koncentrací chemických látek v.s. podobné). Přístavy vstupu (plíce, kůže, střevní trakt…), výstupní otvory (ledviny, játra…) a cílové orgány pro terapeutický účinek nebo toxicitu jsou často ponechány oddělené. Kost lze z modelu vyloučit, pokud se do ní sledovaná látka nedistribuuje. Spojení mezi jednotlivými úseky se řídí fyziologií (např. průtok krve při výstupu ze střeva jde do jater atd.)
Distribuce léku do tkáně může být limitována rychlostí perfuze nebo propustností. Kinetika limitovaná rychlostí perfuze se uplatní v případě, že tkáňové membrány nepředstavují žádnou překážku pro difúzi. Krevní průtok za předpokladu, že lék je transportován hlavně krví, jak je tomu často, je pak limitujícím faktorem pro distribuci v různých buňkách těla. To obvykle platí pro malé lipofilní léky. V rámci omezení perfuze je okamžitá rychlost vstupu pro množství léku v oddíle jednoduše rovna (krvi) objemové rychlosti průtoku orgánem krát vstupní koncentrace krve. V takovém případě; pro obecný oddíl i je diferenciální rovnice pro množství látky Qi, která definuje rychlost změny tohoto množství, následující:
kde Fi je průtok krve (poznamenáno Q na obrázku výše), Cart vstupní koncentrace krve, Pi tkáň nad koeficientem rozdělení krve a Vi objem úseku i.
Kompletní sada diferenciálních rovnic pro výše uvedený 7-kompartmentový model by tedy mohla být:
Špatně prokrvené tkáně (svaly a kůže):
Výše uvedené rovnice zahrnují pouze přepravní podmínky a nepočítají se vstupy ani výstupy.
Ty lze modelovat s konkrétními pojmy, jak je uvedeno dále.
Modelování vstupů je nezbytné pro smysluplný popis farmakokinetiky chemické látky. Následující příklady ukazují, jak psát odpovídající rovnice.
Při zacházení s bolusovou dávkou (např. požití tablety) je absorpce prvního řádu velmi častým předpokladem. V takovém případě je rovnice střeva rozšířena o vstupní člen, s konstantou absorpční rychlosti Ka:
Při absenci střevního kompartmentu může být vstup proveden přímo v játrech. V takovém případě však nemusí být správně popsán lokální metabolismus ve střevě. Případ přibližně kontinuální absorpce (např. prostřednictvím pitné vody) lze modelovat pomocí absorpční rychlosti nulového řádu (zde Prstenec v jednotkách hmotnosti v čase):
Lze použít sofistikovanější model střevní absorpce. V těchto modelech další oddíly popisují různé úseky střevního lumenu a tkáně. Lze vzít v úvahu střevní pH, dobu průchodu a přítomnost aktivních transportérů
.
Absorpci chemické látky uložené na kůži lze také modelovat pomocí termínů prvního řádu. V takovém případě je nejlepší oddělit kůži od ostatních tkání.
Absorpce kůží je ve skutečnosti poměrně složitá (nutno dodat)…
Intravenózní injekce je běžnou klinickou cestou podání. (bude doplněno)
Inhalace probíhá přes plíce a je těžko oddělitelná od výdechu (bude doplněno)
Některé z těchto extrapolací jsou „parametrické“: k dosažení extrapolace jsou zapotřebí pouze změny hodnot vstupů nebo parametrů (to je obvykle případ dávkových a časových extrapolací). Jiné jsou „neparametrické“ v tom smyslu, že je nutná změna samotné struktury modelu (např. při extrapolaci na březí samici by měly být přidány rovnice pro plod).
Limity a rozšíření modelování PBPK
Po přiřazení číselných hodnot každému parametru modelu PBPK se obvykle používá specializovaný nebo obecný počítačový software pro numerickou integraci sady obyčejných diferenciálních rovnic, jako jsou ty popsané výše, za účelem výpočtu číselné hodnoty každého úseku při zadaných hodnotách času (viz Software). Pokud však takové rovnice zahrnují pouze lineární funkce každé úsekové hodnoty nebo za omezujících podmínek (např. když vstupní hodnoty zůstávají velmi malé), které zaručují, že tato linearita je přesně aproximována, mohou být takové rovnice řešeny analyticky, aby se získaly explicitní rovnice (nebo za těchto omezujících podmínek velmi přesné aproximace) pro hodnotu TWA (time-weighted average) každého úseku jako funkce hodnoty TWA každého zadaného vstupu (viz např.
Modely PBPK se mohou na jedné straně opírat o modely predikce chemických vlastností (QSAR modely nebo prediktivní modely chemie). Zasahují také do modelů systémové biologie metabolických drah, ale nejsou předurčeny k tomu, aby je nahradily. Jsou také paralelní s fyziologickými modely, ale jejich cílem není detailní modelování fyziologických funkcí mimo cirkulaci tekutin. Ve skutečnosti se výše uvedené čtyři typy modelů mohou při integraci vzájemně posilovat.