Kyselina listová a kyselina listová (aniontová forma) jsou formy ve vodě rozpustného vitaminu B9. Ty se přirozeně vyskytují v potravinách a mohou být také užívány jako doplněk stravy. Folát dostal svůj název z latinského slova folium („list“).
Ve Spojeném království a Austrálii se nedávno objevila debata o zahrnutí kyseliny listové do produktů, jako je chléb a mouka. Odborníci tvrdí, že se tak sníží počet dětí se zdravotním postižením, jako je spina bifida. Výzkumy naznačují, že vysoké hladiny kyseliny listové mohou zasahovat do některých antimalarických léčebných postupů.
Klíčové pozorování badatelky Lucy Willsové v roce 1931 vedlo k identifikaci folátu jako živiny potřebné k prevenci anémie během těhotenství. Doktorka Willsová prokázala, že anémii lze zvrátit pivovarskými kvasinkami. Folát byl identifikován jako korektivní látka v pivovarských kvasinkách na konci 30. let a byl extrahován z listů špenátu v roce 1941. Poprvé byl syntetizován v roce 1946.
Folát je nezbytný pro tvorbu a udržování nových buněk.
To je důležité zejména v obdobích rychlého dělení buněk a jejich růstu, jako je kojenectví a těhotenství. Folát je nutný pro replikaci DNA. Nedostatek folátu tedy brání syntéze DNA a buněčnému dělení, což klinicky nejvíce ovlivňuje kostní dřeň, místo rychlého střídání buněk. Protože syntéze RNA a bílkovin není bráněno, vznikají velké červené krvinky zvané megaloblasty, což vede k megaloblastické anémii.
Jak dospělí, tak děti potřebují folát, aby se vytvořily normální červené krvinky a zabránilo se anémii.
Folát také pomáhá předcházet změnám v DNA, které mohou vést k rakovině.
Ve formě řady tetrahydrofolátových sloučenin jsou deriváty folátů substráty v řadě reakcí s přenosem jednoho uhlíku a podílejí se také na syntéze dTMP (2′-deoxythymidin-5′-fosfátu) z dUMP (2′-deoxyuridin-5′-fosfátu). Pomáhá převádět vitamin B12 na jednu z jeho koenzymových forem a pomáhá syntetizovat DNA potřebnou pro všechny rychle rostoucí buňky.
Cesta vedoucí k tvorbě tetrahydrofolátu (FH4) začíná, když je folát (F) redukován na dihydrofolát (FH2), který je poté redukován na tetrahydrofolát (FH4). Dihydrofolátreduktáza katalyzuje oba kroky.
Metyltetrahydrofolát (CH2FH4) vzniká z tetrahydrofolátu přidáním methylenových skupin z jednoho ze tří dárců uhlíku: formaldehydu, serinu nebo glycinu. Metyltetrahydrofolát (CH3-FH4) lze vyrobit z methylentetrahydrofolátu redukcí methylenové skupiny; formyltetrahydrofolát (CHO-FH4, kyselina folinová) vzniká oxidací methylentetrahydrofolátu.
F → FH2 → FH4 → CH2=FH4 → 1-uhlíkatá chemie
Řada léků narušuje biosyntézu kyseliny listové a tetrahydrofolátu. Jsou mezi nimi inhibitory dihydrofolátreduktázy (jako je trimethoprim a pyrimethamin), sulfonamidy (kompetitivní inhibitory kyseliny para-aminobenzoové v reakcích dihydropteroát syntetázy) a protinádorový lék methotrexát (inhibuje jak folátreduktázu, tak dihydrofolátreduktázu).
Referenční denní příjem (Reference Daily Intake, RDI) je průměrná denní úroveň příjmu potravy, která je dostatečná pro splnění nutričních požadavků téměř všech (97 až 98 %) zdravých jedinců v každé životní fázi a ve skupině pohlaví. RDI pro folát z roku 1998 jsou vyjádřeny termínem nazývaným „ekvivalent folátu v potravě“ (dietary folate equivalent, DFE). Tento termín byl vyvinut s cílem pomoci zohlednit rozdíly v absorpci přirozeně se vyskytujícího folátu v potravě a biologicky dostupnější syntetické kyseliny listové. RDA pro folát z roku 1998 vyjádřené v mikrogramech (µg) DFE pro dospělé jsou:
National Health and Nutrition Examination Survey (NHANES III 1988-91) a Continuing Survey of Food Intakes by Individuals (1994-96 CSFII) ukázaly, že většina dospělých nekonzumovala dostatečné množství folátů.
Program obohacování kyselinou listovou ve Spojených státech však zvýšil obsah kyseliny listové v běžně konzumovaných potravinách, jako jsou obiloviny a zrna, a v důsledku toho nyní strava většiny dospělých poskytuje doporučené množství ekvivalentů folátů.
Kyselina listová je velmi důležitá pro všechny ženy, které mohou otěhotnět. Adekvátní příjem folátů v periconceptionálním období, tedy v době těsně před otěhotněním a těsně po něm, pomáhá chránit před řadou vrozených malformací včetně defektů neurální trubice.
Defekty neurální trubice mají za následek malformace páteře (spina bifida), lebky a mozku (anencefalie). Riziko defektů neurální trubice je významně sníženo, pokud je před početím a během prvního měsíce po něm konzumována doplňková strava s kyselinou listovou navíc ke zdravé stravě.
Ženám, které by mohly otěhotnět, se doporučuje jíst potraviny obohacené o kyselinu listovou nebo užívat doplňky stravy navíc ke konzumaci potravin bohatých na foláty, aby se snížilo riziko některých závažných vrozených vad. Bylo navrženo užívat 400 mikrogramů syntetické kyseliny listové denně z obohacených potravin a/nebo doplňků stravy. Doporučený dietní příspěvek (RDA) pro ekvivalenty folátů pro těhotné ženy je 600 mikrogramů.
Doplňky kyseliny listové a maskování nedostatku B12
Objevily se obavy ohledně interakce mezi vitaminem B12 a kyselinou listovou. Doplňky s kyselinou listovou mohou korigovat anémii spojenou s nedostatkem vitaminu B12. Kyselina listová bohužel nebude korigovat změny v nervovém systému, které vyplývají z nedostatku vitaminu B12. Trvalé poškození nervů by teoreticky mohlo nastat, pokud se nedostatek vitaminu B12 neléčí. Proto by příjem doplňkové kyseliny listové neměl překročit 1000 mikrogramů (1000 mcg nebo 1 mg) denně, aby se zabránilo kyselině listové maskovat příznaky nedostatku vitaminu B12. Ve skutečnosti je k dnešnímu dni důkazů, že k takovému maskování skutečně dochází, málo a neexistují žádné důkazy, že by fortifikace kyselinou listovou v Kanadě nebo USA zvýšila výskyt nedostatku vitaminu B12 nebo jeho důsledky.
Jedna nedávná studie však prokázala, že vysoké hladiny listů nebo folátů v kombinaci s nízkými hladinami B12 jsou u starších osob spojeny s významným kognitivním poškozením. Pokud se pozorovaný vztah u seniorů mezi příjmem kyseliny listové, hladinami B12 a kognitivním poškozením zopakuje a potvrdí, je pravděpodobné, že se tím znovu otevře diskuse o fortifikaci kyselinou listovou v potravinách. Zatímco politiky veřejného zdraví obvykle podporují vývojové potřeby kojenců a dětí oproti mírným rizikům pro jiné skupiny populace, poměr přínosů se v tomto případě pravděpodobně bude pohybovat v rozsahu zachráněného života jednoho dítěte oproti poškození stovek či tisíců seniorů.
V každém případě je důležité, aby si starší dospělí lidé byli vědomi vztahu mezi kyselinou listovou a vitamínem B12, protože jsou více ohroženi nedostatkem vitamínu B12. Pokud je Vám 50 let nebo více, požádejte svého lékaře, aby zkontroloval Váš stav B12, než začnete užívat doplněk, který obsahuje kyselinu listovou.
Zdravotní riziko nadměrného množství kyseliny listové
Riziko toxicity kyseliny listové je nízké.
Lékový ústav stanovil tolerovatelnou horní hranici příjmu (UL) pro folát 1 mg pro dospělé muže a ženy a UL 800 µg pro těhotné a kojící (kojící) ženy mladší 18 let. Doplňková kyselina listová by neměla překročit UL, aby kyselina listová nezakrývala příznaky nedostatku vitaminu B12.
Některé aktuální problémy a spory o folát
Dietní fortifikace kyseliny listové
Od objevu souvislosti mezi nedostatečnou kyselinou listovou a defekty neurální trubice (NTD) vydaly vlády a zdravotnické organizace po celém světě doporučení týkající se suplementace kyselinou listovou pro ženy, které mají v úmyslu otěhotnět. Například Veřejná zdravotní služba Spojených států (viz Externí odkazy) doporučuje navíc 0,4 mg/den, které mohou být užívány jako pilulka. Nicméně, mnoho výzkumníků se domnívá, že suplementace tímto způsobem nemůže nikdy fungovat dostatečně efektivně, protože přibližně polovina všech těhotenství v USA je neplánovaná a ne všechny ženy se budou řídit tímto doporučením.
To vedlo v mnoha zemích k zavedení fortifikace, kdy se kyselina listová přidává do mouky se záměrem, aby všichni měli prospěch ze souvisejícího zvýšení hladiny folátů v krvi. Není to nekontroverzní, byly vzneseny otázky týkající se svobody jednotlivce a maskovacího účinku fortifikace folátů na zhoubnou chudokrevnost (nedostatek vitaminu B12). Většina severoamerických a jihoamerických zemí však nyní opevňuje svou mouku, spolu s řadou blízkovýchodních zemí a Indonésií. Mongolsko a řada bývalých sovětských republik patří k těm, které mají rozšířené dobrovolné fortifikace; asi pět dalších zemí (včetně Maroka, první africké země) souhlasilo, ale dosud neprovedlo fortifikaci. Dříve se Velká Británie rozhodla, že se nebude opevňovat, zejména kvůli obavě z vitaminu B12. Toto rozhodnutí však v současnosti přehodnocuje Agentura pro potravinové normy. Dosud se žádná země EU neopevnila. Austrálie zvažuje opevnění, ale období pro připomínky končící v letech 2006-07-31 vyvolalo silný odpor průmyslu i akademické obce.
V USA je mnoho obilných výrobků obohaceno kyselinou listovou.
V roce 1996 zveřejnil Úřad pro kontrolu potravin a léčiv Spojených států amerických (FDA) předpisy požadující přidání kyseliny listové do obohaceného chleba, obilovin, mouky, kukuřičných jídel, těstovin, rýže a dalších obilných výrobků.
Toto rozhodnutí nabylo účinnosti v letech 1998-01-01 a bylo speciálně zaměřeno na snížení rizika vrozených vad neurální trubice u novorozenců. Existují obavy, že množství přidaného folátu je nedostatečné. V říjnu 2006 australský tisk tvrdil, že americké předpisy požadující fortifikaci obilných výrobků byly interpretovány tak, že zakazují fortifikaci v neobilných výrobcích, konkrétně Vegemite (australský kvasnicový extrakt obsahující folát). Úřad FDA později uvedl, že zpráva byla nepřesná a proti Vegemite nebyl podniknut žádný zákaz nebo jiná opatření.
I když kyselina listová snižuje riziko vrozených vad, je pouze jednou částí obrazu a neměla by být považována za lék. Dokonce i o ženách, které denně užívají doplňky s kyselinou listovou, je známo, že mají děti s vadami neurální trubice.
Kyselina listová a srdeční onemocnění
Nízké koncentrace folátu, vitamínu B12 nebo vitamínu B6 mohou zvýšit hladinu homocysteinu, což je aminokyselina, která se běžně vyskytuje v krvi. Je prokázáno, že zvýšená hladina homocysteinu je nezávislým rizikovým faktorem pro srdeční onemocnění a cévní mozkovou příhodu.
Důkazy naznačují, že vysoké hladiny homocysteinu mohou poškodit věnčité tepny nebo usnadnit shlukování buněk srážejících krev zvaných krevní destičky a tvorbu sraženiny.
V současné době však nejsou k dispozici žádné důkazy, které by naznačovaly, že snížení hladiny homocysteinu pomocí vitamínů sníží riziko srdečního onemocnění. Je třeba provést klinické intervenční studie, aby se zjistilo, zda suplementace kyselinou listovou, vitamínem B12 nebo vitamínem B6 může snížit riziko vzniku ischemické choroby srdeční. NORVIT trialsugy naznačují, že suplementace kyselinou listovou může způsobit více škody než užitku.
Od roku 2006 studie ukázaly, že podávání kyseliny listové ke snížení hladiny homocysteinu nevede ke klinickému přínosu a naznačují, že v kombinaci s B12 může dokonce zvýšit některá kardiovaskulární rizika.
Některé důkazy spojují nízkou hladinu folátu v krvi s větším rizikem rakoviny.
Folát se podílí na syntéze, opravách a fungování DNA, naší genetické mapy a nedostatek folátu může vést k poškození DNA, které může vést k rakovině.
Několik studií spojovalo stravu s nízkým obsahem folátu se zvýšeným rizikem rakoviny prsu, slinivky břišní a tlustého střeva.
Nálezy ze studie více než 121 000 zdravotních sester naznačily, že dlouhodobá suplementace kyselinou listovou (po dobu 15 let) byla spojena se sníženým rizikem rakoviny tlustého střeva u žen ve věku 55 až 69 let.
„Příjem folátů působí proti riziku rakoviny prsu spojenému s konzumací alkoholu“ a „ženy, které pijí alkohol a mají vysoký příjem folátů, nejsou vystaveny zvýšenému riziku rakoviny“. Ti, kteří mají vysoký (200 mikrogramů nebo více za den) obsah folátů (kyselina listová nebo vitamín B9) ve své stravě, nejsou vystaveni zvýšenému riziku rakoviny prsu ve srovnání s těmi, kteří se zdržují alkoholu.
Spojitost mezi stravou a onemocněním však nenaznačuje přímou příčinu. Výzkumníci nadále zkoumají, zda zvýšený příjem folátů z potravin nebo doplňků stravy s kyselinou listovou může snížit riziko rakoviny.
Kyselina listová a methotrexát k léčbě rakoviny
Folát je důležitý pro buňky a tkáně, které se rychle dělí.
Rakovinové buňky se rychle dělí a k léčbě rakoviny se používají léky, které interferují s metabolismem folátů. Methotrexát je lék často používaný k léčbě rakoviny, protože inhibuje tvorbu aktivní formy, tetrahydrofolátu. Metotrexát může být bohužel toxický,
způsobuje nežádoucí účinky, jako je zánět v trávicím traktu, který ztěžuje normální příjem potravy.
Kyselina folinová je forma folátu, která může pomoci „zachránit“ nebo zvrátit toxické účinky methotrexátu.
Kyselina folinová není stejná jako kyselina listová. Doplňky s kyselinou listovou mají při protinádorové chemoterapii jen malou zavedenou roli.
U pacientů, kterým byla podávána chemoterapie karcinomu methotrexátu, byly zaznamenány případy závažných nežádoucích účinků náhodné záměny kyseliny listové za kyselinu folinovou. Je důležité, aby každý, kdo užívá methotrexát, dodržoval lékařskou pomoc při užívání doplňků s kyselinou listovou nebo folinovou.
Kyselina listová a methotrexát pro nenádorová onemocnění
Nízké dávky methotrexátu se používají k léčbě širokého spektra nenádorových onemocnění, jako jsou revmatoidní artritida, lupus, psoriáza, astma, sarkoidóza, primární biliární cirhóza a zánětlivé onemocnění střev.
Nízké dávky methotrexátu mohou vyčerpat zásoby folátů a způsobit nežádoucí účinky, které jsou podobné jako nedostatek folátů. Vysoká folátová dieta i doplňková kyselina listová mohou pomoci snížit toxické nežádoucí účinky nízkých dávek methotrexátu, aniž by se snížila jeho účinnost.
Každý, kdo užívá nízké dávky methotrexátu kvůli výše uvedeným zdravotním problémům, by se měl poradit s lékařem o potřebě doplňku s kyselinou listovou.
Některé důkazy spojují nízkou hladinu folátu s depresí.
Existují omezené důkazy z randomizovaných kontrolovaných studií, že užívání kyseliny listové spolu s antidepresivy může mít přínos.
Důkazy jsou však v současnosti pravděpodobně příliš omezené na to, aby se jednalo o běžné doporučení léčby.
V tříleté studii s 818 osobami staršími 50 let se zjistilo, že krátkodobá paměť, mentální agilita a verbální plynulost jsou lepší u lidí, kteří denně užívali 800 mikrogramů kyseliny listové – což je vysoká dávka – než u těch, kteří užívali placebo. Studie byla zveřejněna v časopise The Lancet dne 19. ledna 2007. (nutná registrace zdarma)
Indukce akutního selhání ledvin
Kyselina listová se používá v extrémně vysokých dávkách k vyvolání akutního selhání ledvin u myších modelů. Přesná metoda, kterou kyselina listová vyvolává poškození ledvin, není známa, nicméně je charakterizována výskytem krystalů kyseliny listové v renálních tubulech a akutní tubulární nekrózou. Tato metoda poškození ledvin je také spojena se zvýšenou expresí faktoru tumor nekrózy alfa. Dávka kyseliny listové používaná k vyvolání poškození ledvin je obvykle kolem 250 mg kyseliny listové na kg tělesné hmotnosti. Kyselina listová se obvykle podává vehikulem 0,3 mmol/l hydrogenuhličitanu sodného.