Locke psal Esej po dobu asi 18 let. V „Epištole čtenáři“ Locke píše, že zárodek eseje vzešel z rozhovoru s přáteli. V okamžiku, kdy se zdálo, že se tento diskurz zasekl, Locke poznamenal, že nemůže pokračovat bez důkladného prozkoumání „našich vlastních schopností a… jakých předmětů se naše porozumění týkalo, nebo nehodilo“. Tento rozhovor se odehrál kolem roku 1671 a v tomto roce Locke zformuloval dvě předlohy Eseje. Pracoval na ní téměř dvě desetiletí, objasňoval a rozšiřoval svou základní pozici. Ačkoliv byla kniha datována 1690, ve skutečnosti se poprvé objevila v roce 1689.
Kniha II eseje popisuje Lockovu teorii myšlenek, včetně jeho rozlišení mezi pasivně získanými jednoduchými myšlenkami, jako jsou „červená“, „sladká“, „kulatá“ atd., a aktivně budovanými komplexními myšlenkami, jako jsou čísla, příčiny a účinky, abstraktní myšlenky, myšlenky látek, identita a rozmanitost. Locke také rozlišuje mezi skutečně existujícími primárními vlastnostmi těles, jako je tvar, pohyb a uspořádání drobných částic, a sekundárními vlastnostmi, které jsou „schopnostmi vyvolávat v nás různé pocity“.
Lockeova hlavní teze je, že mysl novorozence je nepopsaný list a že všechny myšlenky jsou rozvíjeny ze zkušenosti. První kniha Eseje je věnována útoku na doktrínu vrozených myšlenek. Locke připustil, že některé myšlenky jsou v mysli od útlého věku, ale tvrdil, že takové myšlenky jsou poskytovány smysly počínaje narozením: například rozdíly mezi barvami nebo chutěmi. Máme-li univerzální chápání pojmu, jako je sladkost, není to proto, že je to vrozená myšlenka, ale proto, že jsme všichni vystaveni sladkým chutím v raném věku.
V tomto duchu Locke také tvrdil, že lidé nemají žádné vrozené principy. Locke tvrdil, že vrozené principy by se opíraly o vrozené ideje, které neexistují. Například nemůžeme mít vrozený pocit, že Bůh by měl být uctíván, když se nemůžeme shodnout ani na pojetí Boha nebo na tom, zda Bůh vůbec existuje.
Závěr II. knihy naznačuje, že Locke objevil úzký vztah mezi slovy a myšlenkami, který ho přiměl zařadit knihu o jazyce, než se pustí do diskuse o znalostech. III. kniha se zabývá definicemi, jmény a nedokonalostmi a zneužíváním slovní komunikace. Pro většinu učenců je tento obsah méně souvislý a důležitý než okolní materiál.
Pro Locka bylo poznání vnímáním vztahu mezi souhlasem nebo nesouhlasem myšlenek.
Kniha IV je věnována diskusi o poznání.
Reakce, reakce a vliv
Lockeovo empirické hledisko bylo ostře kritizováno racionalisty. V roce 1704 napsal Gottfried Leibniz racionalistickou odpověď na Lockeovo dílo v podobě kapitoly po kapitole vyvrácené, Nouveaux essais sur l’entendement humain („Nové eseje o lidském porozumění“). Zároveň Lockeovo dílo poskytlo zásadní podklady pro práci budoucích empiriků, jako byl David Hume.