Vrozená adrenální hyperplazie (CAH) označuje některé z několika autozomálně recesivních onemocnění vzniklých v důsledku defektů ve stupních syntézy kortizolu z cholesterolu nadledvinami.
Většina těchto onemocnění zahrnuje nadměrnou nebo nedostatečnou produkci pohlavních steroidů a může narušit nebo narušit vývoj primárních nebo sekundárních pohlavních znaků u postižených kojenců, dětí a dospělých. Pouze u malé menšiny lidí s CAH lze říci, že mají intersexuální onemocnění, ale to na konci 90. let přitáhlo pozornost americké veřejnosti a v populárních médiích se objevilo mnoho zpráv s různou přesností.
Příklady problémů způsobených různými formami CAH:
Přehled více typů CAH
Kortizol je nadledvinový steroidní hormon nezbytný pro život; produkce začíná ve druhém měsíci života plodu. Výsledkem neúčinné produkce kortizolu je stoupající hladina ACTH, která následně vyvolává přerůstání (hyperplazii) a nadměrnou aktivitu buněk kůry nadledvin produkujících steroidy. Vady způsobující adrenální hyperplazii jsou vrozené (tj. přítomné při narození).
Nedostatek kortizolu u CAH je obvykle částečný a není pro postiženou osobu nejzávažnějším problémem. Syntéza kortizolu sdílí kroky se syntézou mineralokortikoidů, jako je aldosteron, androgenů, jako je testosteron, a estrogenů, jako je estradiol. Výsledná nadměrná nebo nedostatečná produkce těchto tří tříd hormonů způsobuje lidem s CAH nejdůležitější problémy. Specifická enzymová neefektivita je spojena s charakteristickými vzorci nadměrné nebo nedostatečné produkce mineralokortikoidů nebo pohlavních steroidů.
Ve všech svých formách představuje vrozená adrenální hyperplazie způsobená nedostatkem 21-hydroxylázy asi 95% diagnostikovaných případů CAH. Pokud není uveden jiný specifický enzym, „CAH“ téměř ve všech souvislostech odkazuje na nedostatek 21-hydroxylázy.
CAH v důsledku nedostatku jiných enzymů než 21-hydroxylázy představuje mnoho stejných problémů při léčbě jako nedostatek 21-hydroxylázy, ale některé zahrnují mineralokortikoidní nadbytek nebo nedostatek pohlavních steroidů.
Další variabilita je zaváděna stupněm enzymové neefektivity vyvolané specifickými alelami, které každý pacient má. Některé alely mají za následek závažnější stupně enzymové neefektivity. Obecně platí, že závažné stupně neefektivity způsobují změny plodu a problémy v prenatálním nebo perinatálním životě. Mírnější stupně neefektivity jsou obvykle spojeny s nadměrnými nebo nedostatečnými účinky pohlavních hormonů v dětství nebo dospívání, zatímco nejmírnější forma CAH narušuje ovulaci a plodnost u dospělých.
A konečně, specifické problémy se mohou lišit také podle genetického pohlaví postižené osoby. Například nejběžnější typ CAH, kvůli nedostatečné aktivitě 21-hydroxylázy, může produkovat nejednoznačné genitálie u XX plodů, ale ne u XY.
Léčba všech forem CAH může zahrnovat kterýkoli z:
Všechny tyto otázky řízení jsou podrobněji rozebrány u [[vrozená adrenální hyperplazie způsobená nedostatkem 21-hydroxylázy]].
Všechny zapojené geny jsou autosomální. Chromozomální lokalizace viz Tabulka 1.
Protože kódují enzymy s amplifikovatelnou aktivitou, znatelné účinky se objevují pouze u lidí se dvěma defektními alelami těchto genů. Byly hlášeny stovky různých alelických mutací těchto genů. Téměř vždy je každý rodič postiženého heterozygota nepostižená (tj. asymptomatický nositel jednoho defektního genu a jednoho normálního genu a nemá žádné škodlivé účinky). Každé dítě z této dvojice rodičů má 25% šanci, že bude postiženo, „má CAH“. Nyní je možná prenatální diagnóza a detekce heterozygoty.
I když mutace vedoucí k různým formám CAH byly nalezeny po celém světě, existují podstatné rozdíly v počtu přenašečů specifických abnormálních alel v různých regionech a etnických skupinách.
Od 60. let 20. století většina endokrinologů označovala formy CAH tradičními názvy v levém sloupci, které obecně odpovídají nedostatečné enzymové aktivitě. Protože v 80. letech byly identifikovány přesné struktury a geny enzymů, bylo zjištěno, že většina enzymů jsou cytochromové P450 oxidázy, a byly přejmenovány, aby to odrážely. V některých případech bylo zjištěno, že se reakce účastní více než jeden enzym, v jiných případech byl ve více než jedné reakci zprostředkován jediný enzym. Byly také rozdíly v různých tkáních a druzích savců.
Italský anatom Luigi De Crecchio poskytl nejstarší známý popis případu pravděpodobného CAH. V tomto vyprávění navrhuji, že je někdy nesmírně obtížné, ba dokonce nemožné určit pohlaví během života. V jednom z anatomických divadel nemocnice…, dorazila ke konci ledna mrtvola, která byla za života tělem jistého Josepha Marza… Obecná fyziognomie byla ve všech ohledech jednoznačně mužská. Na těle nebyly žádné ženské křivky. Byl tam těžký plnovous. Byla tam nějaká jemnost struktury se svaly, které nebyly příliš vyvinuté… Rozložení ochlupení bylo typické pro muže. Možná, že dolní končetiny byly poněkud jemné, připomínaly samici, a byly pokryty chlupy… Penis byl zakřiven posteriorně a měřil 6 cm, nebo s natažením, 10 cm. Koróna byla 3 cm dlouhá a 8 cm po obvodu. Byla tam bohatá prepuce. Byly tam hypospadie prvního stupně… Byly tam dva záhyby kůže, které vycházely z vrcholu penisu a obepínaly ho po obou stranách. Ty byly poněkud volné a připomínaly labia majora. De Crecchio pak popsal vnitřní orgány, které zahrnovaly normální vaginu, dělohu, trubice a vaječníky. Největší význam mělo určení zvyků, sklonů, vášní a obecného charakteru tohoto jedince… Byl jsem rozhodnut získat co nejúplnější příběh, rozhodnut dostat se na základ faktů a vyvarovat se zbytečného přehánění, které bujelo v rozhovorech mnoha lidí přítomných v době pitvy. Vyslechl mnoho lidí a přesvědčil se, že Joseph Marzo se „choval v sexuální oblasti výhradně jako muž“, dokonce až se při dvou příležitostech nakazil „francouzskou nemocí“. Příčinou smrti byla další z řady epizod zvracení a průjmu.
Toto líčení, přeložené Alfredem Bongiovannim z De Crecchio (Sopra un caso di apparenzi virili in una donna. Morgagni 7:154-188, 1865), obsahuje téměř všechna důležitá témata a otázky. Byla mužská genderová identita, role a orientace tohoto muže dána jeho anatomií, testosteronem nebo pohlavím při výchově? Jeho předpokládané ženské chromozomy a pohlavní žlázy z něj očividně nedělaly ženu. Přes pečlivou dokumentaci Marzovy jednoznačné společenské role však De Crecchio odmítá jeho mužskou identitu a popisuje ho jako „una donna“, čímž odhaluje předpoklad z 19. století, že „pravé pohlaví“ člověka lze určit kontrolou vnitřních orgánů. Tehdy stejně jako dnes vyvolal takový případ „přehnané přehánění“ a mnoho „konverzace“. A tehdy stejně jako dnes vidíme konflikt mezi touhou vědce učit se a chápat a pocitem narušení soukromí chudáka Josepha Marza. A konečně, byly epizody zvracení a průjmu plýtváním solí CAH?
Spojení nadměrných účinků pohlavních steroidů s onemocněními kůry nadledvin je známo již více než sto let. Termín adrenogenitální syndrom se používal jak u nádorů produkujících pohlavní steroidy, tak u těžkých forem CAH po většinu 20. století, než byly pochopeny některé formy CAH. Vrozená adrenální hyperplazie, která se také datuje do první poloviny století, se stala preferovaným termínem pro snížení nejednoznačnosti a zdůraznění základní patofyziologie poruch.
Velká část našeho moderního chápání a léčby CAH pochází z výzkumu prováděného na Johns Hopkins Medical School v Baltimoru v polovině 20. století. Lawson Wilkins, „zakladatel“ dětské endokrinologie, vypracoval zjevně paradoxní patofyziologii: hyperplazie a nadprodukce nadledvinových androgenů byly důsledkem snížené schopnosti tvorby kortizolu. V roce 1950 ohlásil použití adrenálních kortikálních extraktů k léčbě dětí s CAH. Průkopníkem v Hopkinsově nemocnici byla také genitální rekonstrukční chirurgie. Po aplikaci karyotypingu na CAH a další intersexuální poruchy v 50. letech John Money, JL Hampson a JG Hampson přesvědčili jak vědeckou obec, tak veřejnost, že přiřazení pohlaví by nemělo být založeno na žádném jediném biologickém kritériu a genderová identita byla z velké části naučena a nemá žádný jednoduchý vztah k chromozomům nebo hormonům. Viz Intersex pro úplnější historii, včetně nedávných kontroverzí ohledně rekonstrukční chirurgie.
Hydrokortizon, fludrokortizon a prednison byly k dispozici koncem padesátých let. V roce 1980 bylo možné všechny příslušné steroidy měřit v krvi referenčními laboratořemi pro péči o pacienty. V roce 1990 byly identifikovány téměř všechny specifické geny a enzymy.
V posledním desetiletí však došlo k řadě nových vývojových trendů, o nichž se rozsáhleji diskutovalo u vrozené adrenální hyperplazie způsobené nedostatkem 21-hydroxylázy: