Chemická struktura difenylhydantoinu
Difenylhydantoin
Fenytoin sodný je běžně používané antiepileptikum. Byl schválen Úřadem pro kontrolu potravin a léčiv v roce 1953 pro použití při záchvatech. Fenytoin tlumí nežádoucí, prchající mozkovou aktivitu pozorovanou při záchvatech tím, že snižuje elektrickou vodivost mezi mozkovými buňkami stabilizací neaktivního stavu napěťově řízených sodíkových kanálů. Kromě záchvatů je alternativou v léčbě trojklanné neuralgie a také některých srdečních arytmií.
Fenytoin sodný byl uváděn na trh jako Phenytek® firmami Mylan Laboratories, dříve Bertek Pharmaceuticals, a Dilantin®; dále Dilantin® Kapseals® a Dilantin® Infatabs® v USA, Eptoin® společností Abbott Group v Indii a jako Epanutin® ve Velké Británii a Izraeli firmou Parke-Davis, která je nyní součástí Pfizeru. V SSSR a zemích po SSSR byl/je uváděn na trh jako Дифенин (Diphenin, Dipheninum), PhydumTM ve formě tab./inj. firmou Quadra labs pvt. ltd. v Indii.
Fenytoin (difenylhydantoin) poprvé syntetizoval německý lékař Heinrich Biltz v roce 1908. Biltz prodal svůj objev společnosti Parke-Davis, která pro něj nenašla okamžité využití. V roce 1938 externí vědci včetně H. Houstona Merritta a Tracyho Putnama objevili užitečnost fenytoinu pro kontrolu záchvatů, bez sedativních účinků spojených s fenobarbitalem.
Podle Goodmanova a Gilmanova farmakologického základu terapeutiky,
Existují určité náznaky, že fenytoin má další účinky, včetně kontroly úzkosti a stabilizace nálady, i když pro tyto účely nebyl nikdy schválen FDA. Jack Dreyfus, zakladatel Dreyfusova fondu, se stal hlavním zastáncem fenytoinu jako prostředku ke kontrole nervozity a deprese, když v roce 1966 obdržel recept na Dilantin. Zejména se má za to, že dodával velké množství léku Richardu Nixonovi během konce šedesátých a začátku sedmdesátých let. Dreyfusova kniha o jeho zkušenostech s fenytoinem A Remarkable Medicine Has Been Overlooked leží na policích mnoha lékařů zásluhou práce jeho nadace. Navzdory více než 70 milionům dolarů v osobním financování měl jeho tlak na hodnocení fenytoinu pro alternativní použití jen malý trvalý účinek na lékařskou komunitu. Částečně to bylo způsobeno tím, že se Parke-Davis zdráhal investovat do léku, který se blížil konci patentové životnosti, a částečně kvůli smíšeným výsledkům různých studií.
V roce 2008 byl lék zařazen na seznam možných signálů závažných rizik úřadu FDA, aby mohl být dále hodnocen ke schválení. Seznam znamená, že úřad FDA identifikoval potenciální bezpečnostní problém, ale neznamená, že úřad FDA identifikoval kauzální vztah mezi lékem a uvedeným rizikem.
Podle nových bezpečnostních informací úřadu FDA identifikovaných systémem hlášení nežádoucích účinků (AERS) je injekce fenytoinu (Dilantin) spojována s rizikem syndromu fialové rukavice, což je špatně pochopené kožní onemocnění, při kterém dochází k otoku, změně barvy a bolestivosti končetin.
V terapeutických dávkách produkuje fenytoin horizontální pohled nystagmus, který je neškodný, ale příležitostně je donucovacími orgány testován jako marker intoxikace alkoholem (který může také produkovat nystagmus). V toxických dávkách dochází u pacientů k sedaci, mozečkové ataxii a oční oftalmosferéze, stejně jako k paradoxním záchvatům. Idiosynkratické nežádoucí účinky fenytoinu, stejně jako jiných antikonvulziv, zahrnují vyrážku a závažné alergické reakce.
Bylo naznačeno, že fenytoin způsobuje snížení hladin kyseliny listové, což predisponuje pacienty k megaloblastické anémii. Kyselina listová je v potravinách prezentována jako polyglutamát, poté je intestinální konjugázou přeměněna na monoglutamáty. Nyní fenytoin působí tak, že inhibuje tento enzym, čímž způsobuje nedostatek kyseliny listové.
Existují určité důkazy, že fenytoin je teratogenní a způsobuje to, co Smith a Jones ve svých Rozpoznatelných vzorcích lidské malformace nazvali fetální hydantoinový syndrom.[Jak odkazovat a odkazovat na shrnutí nebo text] Existují proti tomu určité důkazy.[Jak odkazovat a odkazovat na shrnutí nebo text] Jedna zaslepená studie požádala lékaře, aby oddělili fotografie dětí do dvou hromádek na základě toho, zda vykazovaly tzv. charakteristické rysy tohoto syndromu; zjistila, že lékaři nebyli v diagnostice syndromu o nic lepší, než by se očekávalo náhodnou náhodou, a zpochybnila samotnou existenci syndromu.[Jak odkazovat a odkazovat na shrnutí nebo text] Údaje, které nyní shromažďuje registr těhotných s epilepsií a antiepileptiky, mohou jednoho dne na tuto otázku definitivně odpovědět. CDC uvádí fetální hydantoinový syndrom jako pravidlo pro diferenciální diagnostiku fetálního alkoholového syndromu kvůli překrývajícím se obličejovým a intelektuálním symptomům.
Fenytoin se může hromadit v mozkové kůře po dlouhou dobu, stejně jako způsobuje atrofii mozečku, pokud je podáván v chronicky vysokých hladinách. Navzdory tomu má lék dlouhou historii bezpečného používání, což z něj dělá jeden z populárnějších antikonvulziv předepsaných lékaři a běžnou „první linii obrany“ v případech záchvatů. Fenytoin také běžně způsobuje hyperplazii dásní kvůli nedostatku folátů.
V poslední době je fenytoin považován za lidský karcinogen.
Vzhledem k vypršení platnosti patentu je fenytoin dostupný v generické formě a několika značkových formách za relativně nízkou cenu, což z něj činí jeden z cenově dostupnějších léků na kontrolu záchvatů. Je dostupný v kapslích s prodlouženým uvolňováním a injekčních formách, i když injekční léková forma rychle ztrácí na fosfenytoinu (důležitou vedlejší poznámkou je, že fosfenytoin musí být dephosforylován před tím, než může být metabolizován pro použití, které může trvat dalších 15 minut). Některé generické lékové formy fenytoinu byly považovány za méně spolehlivé, pokud jde o časové uvolňování, než jejich značkové protějšky. V některých případech to může souviset s komplikacemi, které vznikají mezi alternativními mechanismy uvolňování proteinových vazeb používanými v generických verzích a jedinci s vysokou metabolickou rychlostí.
Fenytoin je spojován s lékem vyvolaným zvětšením dásní v ústní dutině. Plazmatické koncentrace potřebné k vyvolání lézí dásní nebyly jasně definovány. Účinky se skládají z následujících: krvácení při sondování, zvýšený exsudát dásně, výrazná zánětlivá odpověď dásně na hladiny plaků, spojená v některých případech s úbytkem kostní hmoty, ale bez odchlípení zubu.
Po téměř 200 studiích s 11 léky proti záchvatům FDA také varovala před zvýšeným rizikem sebevraždy u všech pacientů léčených některými léky proti záchvatům. Studie s 44 000 pacienty zjistila, že pacienti, jejichž epilepsie je léčena léky, čelí přibližně dvojnásobku rizikových sebevražedných myšlenek ve srovnání s pacienty užívajícími placebo. Ačkoli fenytonin nebyl ve studii jmenován, FDA oznámila, že očekává riziko spojené s každým lékem proti epilepsii.
{Valpromide} {Valnoctamide}
{Pheneturid} {Phenacemide}
{Gabapentin} {Vigabatrin} {Progabide} {Pregabalin}
Trimethadion • Paramethadion • Ethadion
{Brivaracetam} {Levetiracetam} {Nefiracetam} {Seletracetam}
{Ethotoin} {Fenytoin} {Mefenytoin} {Fosphenytoin}
{Acetazolamid} {Ethoxzolamid} {Sultiame} {Methazolamid} {Zonisamid}
{Ethosuximid} {Phensuximid} {Mesuximid}
{Kyselina valproová} {Natrium-valproát} {Valproát semisodný} {Tiagabin}
Clobazam · Clonazepam · Clorazepat · Diazepam · Midazolam · Lorazepam · Nitrazepam
{Fenobarbital}
{Methylfenobarbital}
{Metharbital}
{Barbexaclon}