Facioscapulohumerální svalová dystrofie (někdy přepnutá jako faciohumeroscapular) (FSHMD, FSHD nebo FSH), která je také známá jako Landouzy-Dejerine, je obvykle autozomálně dominantní dědičná forma svalové dystrofie (MD), která zpočátku postihuje kosterní svaly obličeje (facio), lopatky (scapulo) a horních částí paží (humeral). I když se všeobecně uvádí, že jde o třetí nejčastější genetické onemocnění kosterního svalstva, analýza vzácných onemocnění z roku 2008 uvedla FSHD jako nejrozšířenější formu MD v poměru 7/100 000.
Příznaky se mohou rozvinout v raném dětství a jsou obvykle znatelné v dospívajícím věku, kdy 95% postižených jedinců projevuje onemocnění do 20 let věku. Progresivní ochablost kosterního svalstva se obvykle rozvíjí i v dalších oblastech těla; často je ochablost asymetrická. Průměrná délka života je normální, ale až 15% postižených jedinců se stane těžce postiženými a nakonec musí používat invalidní vozík. Nemasakulární příznaky často spojené s FSHD zahrnují subklinickou senzorickou ztrátu sluchu a retinální telangiektázii.
Ve více než 95% známých případů je onemocnění spojeno s delecí D4Z4 opakování v subtelomerní oblasti 4q35 chromozomu 4. Seminální výzkum publikovaný v srpnu 2010 nyní ukazuje, že pro FSHD je zapotřebí druhý mechanismus, který poprvé poskytuje sjednocující teorii pro základní genetiku FSHD. Druhým mechanismem byl zjištěn „toxický zisk funkce“ genu DUX4, což je poprvé v historii genetického výzkumu, kdy bylo zjištěno, že „mrtvý gen“ se „probouzí“ a způsobuje onemocnění.
FSHD byla poprvé popsána v roce 1884 francouzskými lékaři Louisem Landouzym a Josephem Dejerinem. Ve své práci z roku 1886 Landouzy a Dejerine upozornili na familiární povahu poruchy a zmínili, že v příbuzenstvu, které zkoumali, byly postiženy čtyři generace. Formální definice klinických znaků FSHD se objevila až v roce 1952, kdy byla studována velká rodina z Utahu s FSHD. Začátkem roku 1980 vedl rostoucí zájem o FSHD ke zvýšenému pochopení velké variability onemocnění a k rostoucímu pochopení genetických a patofyziologických složitostí. Koncem 90. let začali výzkumníci konečně chápat oblasti Chromozomu 4 spojené s FSHD.
Přesná patofyziologie FSHD zůstává k březnu 2007 neznámá. Svalové histologické změny jsou pro chřadnutí svalů nespecifické. Existují důkazy o časných zánětlivých změnách ve svalu, ale hlášené reakce na otevřenou léčbu vysokými dávkami značených kortikosteroidů byly negativní. Studie anabolických účinků beta-adrenergních agonistů na zvířatech na modelech chřadnutí svalů vedly k otevřené studii salbutamolu (beta-adrenergního agonisty), ve které omezené předběžné výsledky podporují zlepšení svalové hmoty a síly u FSHD. Předběžné studie svalových kultur naznačují zvýšenou citlivost na oxidační stres, ale vyžadují další zkoumání.
Více než 95% případů FSHD je spojeno s delecí integrálních kopií tandemálně opakované 3,2kb jednotky (D4Z4 repeat) v subtelomerické oblasti 4q35 na chromozomu 4 lidského genomu, jehož normální chromozom bude obsahovat 11-150 opakování D4Z4. V rámci D4Z4 existují jak heterochromatinové, tak euchromatinové struktury a jeden domnělý gen nazývaný DUX4. Dědičnost je autozomálně dominantní, i když až jedna třetina případů se zdá být výsledkem de novo (nových) mutací. heterochromatin se specificky ztrácí v delecích FSHD, zatímco euchromatinové struktury zůstávají. Pokud se odstraní celá oblast, objeví se vrozené vady, ale žádné specifické vady kosterního svalstva. Zdá se, že jedinci vyžadují existenci 11 nebo méně opakovaných jednotek, aby byli ohroženi FSHD.
Kromě toho je několik případů FSHD výsledkem přeskupení mezi subtelomerním chromozomem 4q a subtelomerní oblastí 10q. Tato lokalita obsahuje tandemovou strukturu opakování vysoce homologní k 4q35. K onemocnění dochází, když translokace vede ke kritické ztrátě tandemových opakování do lokality 4q.
Konečně existuje velká rodina s fenotypem nerozeznatelným od FSHD, u které nejsou nalezeny žádné patologické změny v místě 4q nebo translokace 4q-10q.
Bylo naznačeno, že to může být způsobeno omezeními v dostupných testech.
Dne 19. srpna 2010 byla v časopise Science publikována práce nazvaná Sjednocující genetický model pro Facioscapulohumerální svalovou dystrofii, která ukazuje, že kandidátní gen DUX4 podléhá „toxickému zisku funkce“ v důsledku jednonukleotidových polymorfismů v oblasti distální od posledního opakování D4Z4. Podle výzkumu to vede k „kanonickému polyadenylačnímu signálu pro transkripty odvozené od DUX4“. Je to poprvé v historii genetiky, kdy bylo prokázáno, že „nevyžádaná“ DNA oživuje a způsobuje nemoci. Dokumentace podmínek, za kterých se gen DUX4 oživuje, odpověděla na otázku, proč nikdo, jehož mrtvý gen byl opakován více než 10krát, nikdy nedostal FSHD, ale jen někteří lidé s méně než 10 kopiemi onemocněli Několik organizací včetně New York Times na tento výzkum upozornilo (viz MDA, FSH Society, University of Rochester, NYT).
Dr. Francis Collins, který dohlížel na první sekvenování lidského genomu s Národním ústavem zdraví uvedl:
„Kdybychom uvažovali o sbírce největších hitů genomu, tohle by se dostalo na seznam,“
Daniel Perez, spoluzakladatel, prezident a generální ředitel FSH Society přivítal nová zjištění slovy:
„Jedná se o dlouho hledané vysvětlení přesného biologického fungování nemoci, která postihuje odhadem jednoho ze 14 000 nebo 22 100 Američanů a 490 000 lidí na celém světě,“ řekl a dodal, že tento objev „vytváří obrovskou příležitost pro výzkum, aby vyvinul způsoby prevence nebo léčby FSHD.“
„Nové poznatky usnadní diagnostiku FSHD u někoho s příznaky a předpoví, u koho se nemoc rozvine u někoho bez příznaků. Nyní je na řadě hon na to, které proteiny nebo genetické instrukce (RNA) způsobují problém svalové tkáně u FSHD.“
Jeden ze spoluautorů zprávy, Silvère van der Maarel z Univerzity v Leidenu, citovaný v tiskové zprávě Rochesterské univerzity, uvedl, že
„Je úžasné si uvědomit, že dlouhá a frustrující cesta trvající téměř dvě desetiletí nyní vrcholí identifikací jediné malé varianty DNA, která se liší mezi pacienty a lidmi bez nemoci. Konečně máme cíl, za kterým můžeme jít.“
Původní identifikace delecí D4Z4 byla nalezena v roce 1992. Tento výzkum nyní ukazuje, že pro přítomnost FSHD je potřeba druhý mechanismus a že zbývající verze DUX4 se stávají aktivnějšími (otevřené pro transkripci), protože DNA na špičce chromozomu 4 je v důsledku delecí méně pevně stočená.
Od počátku nového tisíciletí se genetické testování, které měří velikost delece D4Z4 na 4q35, stalo preferovaným mechanismem pro potvrzení přítomnosti FSHD. Od roku 2007 je tento test považován za vysoce přesný, ale stále je prováděn omezeným souborem laboratoří v USA, jako je například Athena diagnostics pod testovacím kódem 405. Protože je však tento test drahý, pacienti a lékaři se stále mohou spolehnout na jeden nebo více z následujících testů, z nichž všechny jsou mnohem méně přesné a specifické než genetický test:
Kvůli extrémní variabilitě onemocnění dosud neexistuje autoritativní a vědecky potvrzený soubor příznaků. Všeobecně se uvádí, že prevalence je 1/20 000, ale přesná prevalence není známa. Zpráva Orpha.net z listopadu 2008, organizace podporované Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM), uvádí prevalenci 7/100 000, což by z FSHD dělalo nejrozšířenější formu svalové dystrofie (Duchenne a Becker jsou uvedeni na 5/100 000).
ACVR2B je sloučenina identifikovaná v letech 2005/2006 Johnsem Hopkinsem. Za dva týdny zvýšila svalovou hmotu u myši bez svalové dystrofie až o 60%.
MYO-029 je experimentální léčivý přípravek inhibující myostatin vyvinutý společností Wyeth Pharmaceuticals pro léčbu svalové dystrofie. Myostatin je bílkovina, která inhibuje růst svalové tkáně, MYO-029 je rekombinantní lidská protilátka určená k vázání a inhibici aktivity myostatinu. Wyeth dokončil studii 2005/2006 v Collegeville v PA a zahrnovala účastníky postižené FSHD. Studie nemohla prokázat její účinnost.
Procedury sloužící ke zlepšení kvality života
V roce 2007 byla založena FSHD Global Research Foundation s cílem zvýšit objem finančních prostředků dostupných výzkumným subjektům. Nadace určila 13 prioritních oblastí zájmu pro výzkum FSHD.
V roce 2009 založily evropské asociace FSHD-EUROPE.
Becker’s • Congenital • Duchenne • Distal • Emery-Dreifuss • Facioscapulohumeral • Limb-girdle muskulární dystrofie • Myotonic • Oculopharyngeal
Svalová dystrofie (USA) . Svalová dystrofie Kanada
NINDS • NIAMS • NICHD • MD CARE Act • Genetic Information Nondiscrimination Act • Americans with Disabilities Act of 1990
Jerry Lewis MDA Telethon (USA)
anat (h/n, u, t/d, a/p, l)/phys/devp/hist
noco (m, s, c)/cong (d)/tumr, sysi/epon, injr