Fyziologické stárnutí nebo senescence je kombinace procesů chátrání, které následují po období vývoje organismu. Pro vědu o péči o seniory viz gerontologie, pro experimentální gerontologii viz prodloužení života. Slovo senescence je odvozeno z latinského slova senex, což znamená „stařec“ nebo „stáří“.
Stárnutí celého organismu
Organická senescence je stárnutí celých organismů. Termín stárnutí se stal tak běžným přirovnáním k senescenci, že termíny budou v tomto článku použity zaměnitelně.
Stárnutí je obecně charakterizováno klesající schopností reagovat na stres, rostoucí homeostatickou nerovnováhou a zvýšeným rizikem onemocnění. Z tohoto důvodu je smrt konečným důsledkem stárnutí. Rozdíly v maximální délce života mezi jednotlivými druhy odpovídají různým „rychlostem stárnutí“. Například dědičné rozdíly v rychlosti stárnutí činí myš starší 3 roky a člověka staršího 90 let. Tyto genetické rozdíly ovlivňují celou řadu fyziologických procesů, pravděpodobně včetně účinnosti opravy DNA, antioxidačních enzymů a rychlosti produkce volných radikálů.
Snaha zabránit stárnutí
Někteří výzkumníci v gerontologii (konkrétně biogerontologové) považují stárnutí samo o sobě za „nemoc“, která může být vyléčitelná, i když tento názor je kontroverzní. Pro ty, kteří tento názor akceptují, je stárnutí nahromaděním poškození makromolekul, buněk, tkání a orgánů. Pokročilé biochemické a molekulární technologie oprav mohou být schopny napravit škody, které nazýváme stárnutím (a tím vyléčit nemoc a výrazně prodloužit maximální délku života). Lidé, kteří doufají, že vědou prodlouží maximální délku lidského života, se nazývají prodloužovači života.
Je známo, že genetické a ekologické zásahy ovlivňují délku života modelových organismů. To dává mnoha lidem naději, že stárnutí člověka lze zpomalit, zastavit nebo zvrátit. Dietní kalorické omezení, například o 30 procent, prodlužuje délku života kvasinek, červů, much, myší a opic. Je známo, že pro toto rozšíření je nezbytné několik genů a modifikace těchto genů je také dostatečná k tomu, aby měla stejný účinek jako strava.
Proces senescence je složitý a může se odvíjet od nejrůznějších mechanismů a existovat z nejrůznějších důvodů. Nicméně senescence není univerzální a vědecké důkazy naznačují, že se u některých druhů vyvinula buněčná senescence jako mechanismus k prevenci vzniku rakoviny. U několika jednoduchých druhů je senescence zanedbatelná a nelze ji odhalit. Všechny takové druhy nemají žádné „postmitotické“ buňky; snižují účinek poškození volných radikálů buněčným dělením a ředěním. Takové druhy však nejsou nesmrtelné, protože se nakonec stanou obětí traumatu nebo nemoci. Průměrná délka života se navíc může v rámci jednotlivých druhů a mezi nimi značně lišit. To naznačuje, že ke stárnutí přispívají genetické i environmentální faktory.
Teorie, které vysvětlují senescenci, byly tradičně rozděleny mezi naprogramovanou a stochastickou teorii stárnutí. Z naprogramovaných teorií vyplývá, že stárnutí je regulováno biologickými hodinami fungujícími po celou dobu života. Tato regulace by závisela na změnách genové exprese, které ovlivňují systémy odpovědné za údržbu, opravy a obranné reakce. Stochastické teorie dávají za příčinu stárnutí dopady životního prostředí na živé organismy, které vyvolávají kumulativní poškození na různých úrovních, příklady sahají od poškození deoxyribonukleové kyseliny (DNA), poškození tkání a buněk kyslíkovými radikály (široce známé jako volné radikály, proti kterým bojují ještě známější antioxidanty) a křížové propojení.
Výše uvedená kategorizace teorií stárnutí je zastaralá a žádný seriózní biogerontolog již toto dělení neprovádí. Namísto toho je stárnutí vnímáno jako postupné selhání homeodynamiky (homeostázy) zahrnující geny pro údržbu a opravu, stochastické události vedoucí k molekulárnímu poškození a molekulární heterogenitě a náhodné události určující pravděpodobnost smrti. Vzhledem k tomu, že složité a vzájemně se ovlivňující systémy údržby a oprav zahrnují homeodynamický (starý termín, homeostáza) prostor biologického systému, je stárnutí považováno za postupné zmenšování homeodynamického prostoru především kvůli zvýšené molekulární heterogenitě.
Genetik J. B. S. Haldane se podivil, proč dominantní mutace, která způsobuje Huntingtonovu chorobu, zůstává v populaci, proč ji přirozený výběr neodstranil. Nástup tohoto neurologického onemocnění je (v průměru) ve věku 45 let a je bez výjimky smrtelný během 10-20 let. Haldane předpokládal, pravděpodobně rozumně, že v lidské prehistorii málokdo přežil do věku 45 let. Vzhledem k tomu, že málokdo žil ve vyšším věku a jejich přínos pro další generaci byl tudíž malý v porovnání s početnými kohortami mladších věkových skupin, byla síla selekce proti takto pozdě působícím zhoubným mutacím odpovídajícím způsobem malá. Pokud by však mutace postihla mladší jedince, selekce proti ní by byla silná. Proto by se pozdě působící zhoubné mutace mohly v populacích hromadit v průběhu evolučního času genetickým driftem. Tento princip se ukázal jako správný. A právě o těchto později působících škodlivých mutacích se předpokládá, že způsobují, nebo možná správněji umožňují, úmrtnost související s věkem.
Peter Medawar toto pozorování formalizoval ve své teorii mutace akumulace stárnutí. „Síla přirozeného výběru slábne se zvyšujícím se věkem – dokonce i u teoreticky nesmrtelné populace, za předpokladu, že je vystavena reálným nebezpečím úmrtnosti. Pokud se genetická katastrofa… stane v životě jedince dostatečně pozdě, její důsledky mohou být zcela nedůležité.“ „Skutečným nebezpečím úmrtnosti“ jsou typicky predace, nemoci a nehody. Takže i nesmrtelná populace, jejíž plodnost s časem neklesá, bude mít ve starších věkových skupinách méně žijících jedinců. Tomu se říká „extrinsic mortality“. Mladé kohorty, které ještě nejsou početně vyčerpány extrinsic mortality, přispívají do další generace mnohem více než těch pár zbývajících starších kohort, takže síla selekce proti pozdně působícím škodlivým mutacím, které postihují pouze těchto několik starších jedinců, je velmi slabá. Mutace proto nemusí být selektovány a mohou se v průběhu evolučního času rozšířit do populace.
Hlavní testovatelnou předpovědí tohoto modelu je, že druhy, které mají v přírodě vysokou vnější úmrtnost, budou rychleji stárnout a budou mít kratší vnitřní délku života. Je to způsobeno tím, že do smrti z vnějších příčin zbývá příliš málo času na to, aby mohly být účinky škodlivých mutací vyjádřeny, a tedy i vybrány. To se potvrzuje u savců, kteří jsou z hlediska životní historie nejvíce studováni. Mezi savci existuje korelace mezi velikostí těla a délkou života, takže větší druhy žijí déle než menší druhy v kontrolovaných/optimálních podmínkách, ale existují i pozoruhodné výjimky. Například mnoho netopýrů a hlodavců je podobně velkých, ale netopýři žijí mnohem, mnohem déle. Například malý netopýr hnědý, poloviční velikosti myši, se může ve volné přírodě dožít 30 let. Myš se i při optimálních podmínkách dožije 2–3 let. Vysvětlení je, že netopýři mají méně predátorů a mají nižší celkovou metabolickou aktivitu, kvůli delším obdobím nečinnosti, a proto i nízkou vnější úmrtnost. Více jedinců tak přežívá do pozdějšího věku, takže síla selekce proti pozdě působícím škodlivým mutacím je silnější. Méně pozdě působících škodlivých mutací = pomalejší stárnutí = delší životnost. Ptáci jsou také teplokrevní a podobně velcí jako mnoho drobných savců, přesto žijí často 5-10krát déle. Zjevně mají menší predační tlaky ve srovnání s pozemními savci. A nejdéle žijí mořští ptáci, kteří mají obecně nejméně predátorů ze všech ptáků.
Také při zkoumání vztahu velikosti těla a délky života mají savci predátoři obvykle delší délku života než kořist v kontrolovaném prostředí, jako je zoologická zahrada nebo přírodní rezervace. Vysvětlení dlouhé délky života primátů (jako jsou lidé, opice a opice) v poměru k velikosti těla je, že jejich inteligence a často socialita jim pomáhá, aby se nestali kořistí. Být predátorem, být chytrý a spolupracovat, to vše snižuje vnější úmrtnost.
Jiná evoluční teorie stárnutí byla navržena Georgem C. Williamsem (Williams 1957) a zahrnuje antagonistickou pleiotropii. Jediný gen může ovlivnit více znaků. Některé znaky, které zvyšují kondici v raném věku, mohou mít také negativní účinky v pozdějším věku. Ale protože mnoho jedinců žije v mladém věku více než ve stáří, i malé pozitivní účinky v raném věku mohou být silně vybrány a velké negativní účinky v pozdějším věku mohou být velmi slabě vybrány proti. Williams navrhl následující příklad: možná gen kóduje ukládání vápníku v kostech, který podporuje přežití mláďat, a proto bude upřednostňován přirozeným výběrem; nicméně tentýž gen podporuje ukládání vápníku v tepnách, což způsobuje negativní účinky ve stáří. Proto negativní účinky ve stáří mohou odrážet výsledek přirozeného výběru pleiotropních genů, které jsou prospěšné v raném věku. V tomto případě je kondice relativně vysoká, když je Fisherova reprodukční hodnota vysoká, a relativně nízká, když je Fisherova reprodukční hodnota nízká.
Pomocí modelových organismů byla identifikována řada genetických složek stárnutí, od jednoduchých pučících kvasinek Saccharomyces cerevisiae až po červy, jako jsou Caenorhabditis elegans a ovocné mušky (Drosophila melanogaster). Studium těchto organismů odhalilo přítomnost nejméně dvou konzervovaných cest stárnutí.
Jedna z těchto cest zahrnuje gen Sir2, histondeacetylázu závislou na NAD+. V kvasinkách je Sir2 vyžadován pro genomové umlčení na třech lokusech: lokusech páření kvasinek, telomerách a ribozomální DNA (rDNA). U některých druhů kvasinek může být replikační stárnutí částečně způsobeno homologní rekombinací mezi rDNA opakováními; excize rDNA opakování má za následek tvorbu extrachromozomálních rDNA kruhů (ERC). Tyto ERC se replikují a přednostně segregují na mateřskou buňku během buněčného dělení a předpokládá se, že výsledkem je buněčné stárnutí titrací pryč (soutěží o) základní jaderné faktory. ERC nebyly pozorovány u jiných druhů kvasinek (které také vykazují replikační stárnutí) a ERC se nepředpokládá, že by přispívaly ke stárnutí ve vyšších organismech, jako je člověk. Extrachromozomální kruhová DNA (eccDNA) byla nalezena u červů, much a lidí. Úloha eccDNA ve stárnutí, pokud existuje, není známa.
Navzdory neexistenci spojení mezi cirkulární DNA a stárnutím ve vyšších organismech jsou extra kopie Sir2 schopné prodloužit životnost červů i much. Mechanismy, kterými homology Sir2 ve vyšších organismech regulují životnost, jsou nejasné, ale bylo prokázáno, že lidský protein SIRT1 deacetyluje p53, Ku70 a rodinu transkripčních faktorů forkhead. SIRT1 může také regulovat acetyláty, jako je CBP/p300, a bylo prokázáno, že deacetyluje specifické histonové zbytky.
RAS1 a RAS2 také ovlivňují stárnutí v kvasinkách a mají lidský homolog. Ukázalo se, že nadměrná exprese RAS2 prodlužuje životnost v kvasinkách.
Jiné geny regulují stárnutí v kvasinkách zvýšením odolnosti vůči oxidačnímu stresu. Superoxid dismutáza, bílkovina, která chrání před účinky volných radikálů mitochondrií, může prodloužit životnost kvasinek ve stacionární fázi při jejich nadměrné expresi.
Ve vyšších organismech je stárnutí pravděpodobně částečně regulováno cestou inzulinu/IGF-1. Mutace, které ovlivňují signalizaci podobnou inzulinu u červů, much a myší, jsou spojeny s prodlouženou délkou života. V kvasinkách je aktivita Sir2 regulována nikotinamidázou PNC1. PNC1 je transkripčně regulována za stresových podmínek, jako je kalorická restrikce, tepelný šok a osmotický šok. Přeměnou nikotinamidu na niacin odstraňuje nikotinamid, který inhibuje aktivitu Sir2. Podobnou funkci může plnit i nikotinamidáza nalezená u lidí, známá jako PBEF, a vylučovaná forma PBEF známá jako visfatin může pomoci regulovat sérové hladiny inzulinu. Není však známo, zda tyto mechanismy existují i u lidí, protože existují zjevné rozdíly v biologii mezi lidmi a modelovými organismy.
Bylo prokázáno, že aktivita Sir2 se zvyšuje při omezení kalorií. Vzhledem k nedostatku dostupné glukózy v buňkách je k dispozici více NAD+ a může aktivovat Sir2. Resveratrol, polyfenol nalezený ve slupce červených hroznů, údajně prodlužuje životnost kvasinek, červů a much. Bylo prokázáno, že aktivuje aktivitu Sir2, a proto napodobuje účinky omezení kalorií.
Exprese genů je neomylně řízena a je možné, že náhodné kolísání hladin exprese mnoha genů přispívá k procesu stárnutí (Ryley, J. 2006). Jednotlivé buňky, které jsou geneticky identické, nicméně mohou mít podstatně odlišné reakce na vnější podněty a výrazně odlišné délky života, což naznačuje, že epigenetické faktory hrají důležitou roli v expresi genů a stárnutí stejně jako genetické faktory.
Toto je seznam potvrzených genů dlouhověkosti modelových zvířat.
Hlavními genetickými modelovými organismy používanými ve výzkumu stárnutí jsou vláknitá houba (Podospora anserina), pekařské kvasnice (Saccharomyces cerevisiae), půdní škrkavka (Caenorhabditis elegans), octomilka (Drosophila melanogaster) a myš (Mus musculus).
Jak je uvedeno výše, senescence není univerzální a senescence není pozorována u jednobuněčných organismů, které se množí procesem buněčné mitózy. Buněčná senescence navíc není pozorována u mnoha organismů, včetně houbiček, korálů a humrů. U těch druhů, kde je pozorována buněčná senescence, se buňky nakonec stanou postmitotickými, když se již nemohou replikovat procesem buněčné mitózy – tj. buňky zažívají replikační senescenci. Jak a proč se některé buňky stanou postmitotickými u některých druhů, bylo předmětem mnoha výzkumů a spekulací, ale (jak je uvedeno výše) všeobecně se věří, že buněčná senescence se vyvinula jako způsob, jak zabránit vzniku a šíření rakoviny. Somatické buňky, které se mnohokrát dělily, budou mít nahromaděné mutace DNA, a proto by hrozilo, že se stanou rakovinnými, pokud by buněčné dělení pokračovalo.
V poslední době vzbudila role telomer v buněčné senescenci všeobecný zájem, zejména s ohledem na možné geneticky nepříznivé účinky klonování. Má se také za to, že postupné zkracování chromozomálních telomer s každým buněčným cyklem omezuje počet dělení buňky, a tím přispívá ke stárnutí. Na druhé straně existují také zprávy, že klonování by mohlo změnit zkracování telomer. Některé buňky nestárnou, a proto jsou popisovány jako „biologicky nesmrtelné“. Někteří teoretizují, že když se zjistí, co přesně umožňuje těmto buňkám, ať už je to výsledek prodlužování telomer nebo ne, neomezeně se dělit, že bude možné geneticky změnit jiné buňky, aby měly stejnou schopnost. Dále se teoretizuje, že nakonec bude možné geneticky upravit všechny buňky v lidském těle, aby měly tuto schopnost, a to pomocí genové terapie a tím zastavit nebo zvrátit stárnutí, čímž se celý organismus stane potenciálně nesmrtelným.
Starší Klamath žena od Edwarda S. Curtise, 1924
Nejstarší teorií stárnutí byla hypotéza rychlosti života, kterou v roce 1928 vyslovil Raymond Pearl, založená na myšlence, že rychlá rychlost bazálního metabolismu odpovídá krátké maximální životnosti (podobně jako rychle běžící stroj zažije větší poškození opotřebením).
I když je pravděpodobné, že tato teorie má určitou platnost, v podobě různých typů specifických poškození podrobně popsaných níže, pod nimiž, jsou-li všechny ostatní věci stejné, mohou snížit délku života, obecně tato teorie dostatečně nevysvětluje rozdíly v délce života buď v rámci druhů, nebo mezi nimi. Kaloricky omezená zvířata zpracovávají tolik, nebo více, kalorií na gram tělesné hmotnosti, jako jejich protějšky krmené ad libitum, přesto vykazují podstatně delší délku života. Podobně rychlost metabolismu je špatným prediktorem délky života u ptáků, netopýrů a dalších druhů, které pravděpodobně mají sníženou úmrtnost v důsledku predace, a proto se u nich vyvinula dlouhá délka života i v přítomnosti velmi vysoké rychlosti metabolismu.
S ohledem na specifické typy chemického poškození způsobeného metabolismem se navrhuje, že za stárnutí je částečně zodpovědné poškození biopolymerů s dlouhým poločasem rozpadu, jako jsou strukturní proteiny nebo DNA, způsobené všudypřítomnými chemickými činiteli v těle, jako je kyslík a cukry. Poškození může zahrnovat porušení biopolymerních řetězců, křížové propojení biopolymerů nebo chemické navázání nepřirozených substituentů (hapens) na biopolymery.
Za normálních aerobních podmínek se přibližně 4% kyslíku metabolizovaného mitochondriemi přemění na superoxidový iont, který může být následně přeměněn na peroxid vodíku, hydroxylový radikál a případně další reaktivní druhy včetně dalších peroxidů a singletového kyslíku, které mohou následně vytvářet volné radikály schopné poškodit strukturální proteiny a DNA. Na tomto procesu se mohou podílet některé ionty kovů, které se v těle nacházejí, například měď a železo. (U Wilsonovy choroby, dědičné vady, která způsobuje, že tělo zadržuje měď, se některé příznaky podobají zrychlenému stárnutí.) Tyto procesy se nazývají oxidační poškození a jsou spojeny s výhodami nutričně odvozených polyfenolových antioxidantů [Jak odkazovat a odkazovat na shrnutí nebo text].
Cukry, jako je glukóza a fruktóza, mohou reagovat s určitými aminokyselinami, jako je lysin a arginin, a určitými DNA bázemi, jako je guanin, za vzniku cukerných adiktů, v procesu zvaném glykace. Tyto adikty se mohou dále přeskupit do reaktivních druhů, které pak mohou zkřížit strukturální proteiny nebo DNA s podobnými biopolymery nebo jinými biomolekulami, jako jsou nestrukturální proteiny. U lidí s diabetem, kteří mají zvýšenou hladinu cukru v krvi, se poruchy spojené se senescencí vyvinou mnohem dříve než u běžné populace, ale mohou tyto poruchy oddálit důslednou kontrolou hladiny cukru v krvi. Existují důkazy, že poškození cukru souvisí s poškozením oxidanty v procesu zvaném glykoxidace.
Volné radikály mohou poškodit bílkoviny, lipidy nebo DNA. Glykace poškozuje především bílkoviny. Poškozené bílkoviny a lipidy se hromadí v lysosomech jako lipofuscin. Chemické poškození strukturních bílkovin může vést ke ztrátě funkce; například poškození kolagenu stěn krevních cév může vést ke ztuhlosti stěn cév a tím k hypertenzi a ztluštění stěn cév a tvorbě reaktivních tkání (ateroskleróza); podobné procesy v ledvinách mohou vést k selhání ledvin. Poškození enzymů snižuje buněčnou funkčnost. Peroxidace lipidů vnitřní mitochondriální membrány snižuje elektrický potenciál a schopnost generovat energii. Pravděpodobně není náhoda, že téměř všechny takzvané „nemoci urychleného stárnutí“ jsou způsobeny vadnými DNA opravnými enzymy.
Hlavní článek: Teorie spolehlivosti stárnutí a dlouhověkosti.
Teorie spolehlivosti naznačuje, že biologické systémy začínají svůj dospělý život s vysokou zátěží počátečního poškození. Teorie spolehlivosti je obecná teorie o selhání systémů. Umožňuje výzkumníkům předpovědět kinetiku selhání související s věkem pro systém dané architektury (struktury spolehlivosti) a dané spolehlivosti jeho komponent. Teorie spolehlivosti předpovídá, že i ty systémy, které jsou zcela složeny z nestárnoucích prvků (s konstantní mírou selhání), se budou nicméně zhoršovat (selhávat častěji) s věkem, pokud jsou tyto systémy nadbytečné v nenahraditelných prvcích. Stárnutí je proto přímým důsledkem nadbytečnosti systémů.
Teorie spolehlivosti také předpovídá zpomalení úmrtnosti v pozdním věku s následným vyrovnáním, stejně jako náhorní plošiny úmrtnosti v pozdním věku, jako nevyhnutelný důsledek redundančního vyčerpání v extrémním stáří. Teorie vysvětluje, proč úmrtnost roste exponenciálně s věkem (Gompertzův zákon) u mnoha druhů, tím, že bere v úvahu počáteční vady (defekty) v nově vzniklých systémech. Také vysvětluje, proč organismy „preferují“ smrt podle Gompertzova zákona, zatímco technická zařízení obvykle selhávají podle Weibullova (mocenského) zákona. Teorie spolehlivosti umožňuje specifikovat podmínky, kdy organismy umírají podle Weibullova zákona: organismy by měly být relativně bez počátečních vad a defektů. Teorie umožňuje najít zákon o obecném selhání použitelný na všechny dospělé a extrémní stáří, kde Gompertzův a Weibullův zákon jsou jen zvláštní případy tohoto obecnějšího zákona o selhání. Teorie vysvětluje, proč relativní rozdíly v úmrtnosti srovnávaných populací (v rámci daného druhu) mizí s věkem (kompenzační zákon úmrtnosti) a konvergence úmrtnosti je pozorována kvůli vyčerpání počátečních rozdílů v úrovních redundance.
Neuro-endokrinně-imunologické teorie
Senescence může být také jednoduše důsledkem opotřebení zdrcujících opravných mechanismů. Je také možné, že senescence je mechanismus, který kontroluje vývoj a šíření rakoviny; pokud mají buňky zabudované limity, kolikrát se mohou replikovat, musí to nějak překonat, než se budou moci šířit donekonečna.
V poslední době se uvádí, že předčasná senescence je možným nezamýšleným důsledkem raných experimentů s klonováním. Nejvýznamnější je, že tato otázka byla vznesena v případě ovce Dolly, po její smrti na nakažlivé plicní onemocnění. Tvrzení, že předčasná smrt Dolly zahrnovala předčasnou senescenci, bylo rázně zpochybněno (např. Kerry Lynn Macintosh ve své knize Illegal Beings: Human Clones and the Law) a tvůrce Dolly, Dr.Ian Wilmut vyjádřil názor, že její nemoc a smrt pravděpodobně nesouvisely s tím, že byla klonem.
Již nějakou dobu je znám soubor vzácných dědičných (genetických) poruch, z nichž každá se nazývá progerie. Postižení vykazují příznaky připomínající zrychlené stárnutí, včetně vrásčité kůže. Příčina Hutchinsonova–Gilfordova progerického syndromu byla popsána v časopise Nature v květnu 2003. Tato zpráva naznačuje, že příčinou této formy zrychleného stárnutí je poškození DNA, nikoli oxidační stres.
Resveratrol, polyfenol nalezený ve slupce červených hroznů, byl hlášen k prodloužení životnosti kvasinek, červů a much, i když tento závěr se od té doby nepodařilo validovat v kvasinkách a ještě musí být ověřen v mouchách.
Stoletý je osoba, která dosáhla věku 100 let a více.
Supercentenarian je osoba, která dosáhla věku 110 let a více.
Barva očí se může měnit s přibývajícím věkem. Děje se tak u 10 až 15% normální bělošské populace. Oči těchto lidí se pomalu mění po mnoho let po dosažení adolescence.