Indol je aromatická heterocyklická organická sloučenina. Má bicyklickou strukturu sestávající ze šestičlenného benzenového kruhu sloučeného s pětičlenným pyrrolovým kruhem obsahujícím dusík. Účast osamělého elektronového páru dusíku v aromatickém kruhu znamená, že indol není báze a nechová se jako jednoduchý amin.
Indol je při pokojové teplotě pevný. Přirozeně se vyskytuje v lidských výkalech a má intenzivní fekální zápach. Ve velmi nízkých koncentracích má však květinovou vůni a je součástí mnoha květinových vůní (např. pomerančových květů) a parfémů. Vyskytuje se také v uhelném dehtu.
Strukturu indolu lze nalézt v mnoha organických sloučeninách, jako je aminokyselina tryptofan a bílkoviny obsahující tryptofan, v alkaloidech a v pigmentech.
Indol podléhá elektrofilní substituci, především v poloze 3. Substituované indoly jsou strukturními prvky (a u některých sloučenin syntetickými prekurzory) tryptofanových alkaloidů, jako je neurotransmiter serotonin, melatonin, halucinogeny psilocybin, DMT, 5-MeO-DMT nebo ergoliny jako LSD. Mezi další indolové sloučeniny patří rostlinný hormon auxin (kyselina indolyl-3-octová, IAA), protizánětlivý lék indometacin a betablokátor pindolol.
Název indol je odvozen ze spojení slov indigo a oleum, protože indol byl poprvé izolován při zpracování indigového barviva oleem.
Baeyerova původní struktura indolu, 1869
Indolová chemie se začala rozvíjet díky studiu barviva indigo. To bylo převedeno na isatin a poté na oxindol. V roce 1866 pak Adolf von Baeyer redukoval oxindol na indol pomocí zinkového prachu. V roce 1869 navrhl vzorec pro indol (vlevo), který je přijímán dodnes.
Některé deriváty indolu byly až do konce 19. století významnými barvivy. Ve 30. letech 20. století se zájem o indol zintenzivnil, když se zjistilo, že indolové jádro je přítomno v mnoha důležitých alkaloidech, stejně jako v tryptofanu a auxinech, a dodnes zůstává aktivní oblastí výzkumu.
Leimgruberova-Batchova syntéza indolů
Leimgruberova-Batchova syntéza indolů je účinná metoda syntézy indolů a substituovaných indolů. Tato metoda, která byla původně zveřejněna v patentu z roku 1976, je vysoce výtěžná a lze při ní získat substituované indoly. Tato metoda je oblíbená zejména ve farmaceutickém průmyslu, kde se mnoho léčiv skládá ze specificky substituovaných indolů.
Jednou z nejstarších a nejspolehlivějších metod syntézy substituovaných indolů je Fischerova indolová syntéza, kterou v roce 1883 vyvinul Emil Fischer. Ačkoli je syntéza samotného indolu pomocí Fischerovy indolové syntézy problematická, často se používá k vytvoření indolů substituovaných v polohách 2- a/nebo 3.
Další reakce, při nichž vzniká indol
Chemické reakce indolu
Přestože atom dusíku N-1 indolu má osamělý pár elektronů, není indol bazický jako aminy a aniliny, protože osamělý pár je delokalizovaný a přispívá k aromatickému systému. Protonovaná forma má pKa -3,6, takže k protonizaci značného množství indolu jsou zapotřebí velmi silné kyseliny, jako je kyselina chlorovodíková. Citlivost mnoha indolových sloučenin (např. tryptaminů) v kyselých podmínkách je způsobena touto protonizací.
Elektrofilní substituce
Nejreaktivnější polohou indolu pro elektrofilní aromatickou substituci je C-3, která je 1013krát reaktivnější než benzen. Například Vilsmeierova-Haackova formylace indolu probíhá při pokojové teplotě výhradně na C-3. Protože pyrrolový kruh je nejreaktivnější částí indolu, nukleofilní substituce karbocyklického (benzenového) kruhu může proběhnout až po substituci N-1, C-2 a C-3.
Gramin, užitečný syntetický meziprodukt, se vyrábí Mannichovou reakcí indolu s dimetylaminem a formaldehydem.
Kyselost dusíku-H a organokovové komplexy indolových aniontů
Proton N-H má v DMSO pKa 21, takže k úplné deprotonizaci jsou zapotřebí velmi silné báze, jako je hydrid sodný nebo butyllitný, a podmínky bez vody. Soli výsledného indolového aniontu mohou reagovat dvěma způsoby. Vysoce iontové soli, jako jsou sodné nebo draselné sloučeniny, mají tendenci reagovat s elektrofily na dusíku 1, zatímco kovalentnější hořečnaté sloučeniny (indolová Grignardova činidla) a (zejména) zinečnaté komplexy mají tendenci reagovat na uhlíku 3 (viz obrázek níže). Ze stejného důvodu mají polární aprotická rozpouštědla, jako je DMF a DMSO, tendenci k útoku na dusík, zatímco nepolární rozpouštědla, jako je toluen, upřednostňují útok na C-3.
Kyselost uhlíku a lithiování C-2
Po protonu N-H je vodík na C-2 dalším nejkyselejším protonem v indolu. Reakce N-ochráněných indolů s butyllithiem nebo diisopropylamidem lithným vede k lithiaci výhradně v poloze C-2. Tento silný nukleofil lze pak takto použít s jinými elektrofily.
Bergman a Venemalm vyvinuli techniku lithiování 2-pozice nesubstituovaného indolu.
Vzhledem k tomu, že indol je bohatý na elektrony, snadno se oxiduje. Jednoduché oxidanty, jako je N-bromosukcinimid, selektivně oxidují indol 1 na oxindol (4 a 5).
Cykloadičních reakcí je schopna pouze vazba pi C-2 až C-3 indolu. Intermolekulární cykloadice nejsou výhodné, zatímco intramolekulární varianty jsou často vysoce výtěžné. Například Padwa a spol. vyvinuli tuto Dielsovu-Alderovu reakci za vzniku pokročilých meziproduktů strychninu. V tomto případě je 2-aminofuran dienem, zatímco indol je dienofil.
Indoli také podléhají intramolekulárním [2+3] a [2+2] cykloadicím.
Přírodní jasmínový olej používaný v parfémovém průmyslu obsahuje přibližně 2,5 % indolu. Vzhledem k tomu, že 1 kg přírodního oleje vyžaduje zpracování několika milionů jasmínových květů a stojí přibližně 10 000 USD, není divu, že se indol (mimo jiné) používá při výrobě syntetického jasmínového oleje (který stojí přibližně 10 USD/kg).