Inhibitor zpětného vychytávání serotoninu, noradrenalinu a dopaminu (SNDRI) nebo inhibitor trojitého zpětného vychytávání (TRI) je lék, který působí současně jako inhibitor zpětného vychytávání monoaminových neurotransmiterů, serotoninu (5-HT), noradrenalinu (noradrenalin, NA) a dopaminu (DA) tím, že blokuje působení serotoninového transportéru (SERT), noradrenalinového transportéru (NET) a dopaminového transportéru (DAT). To následně vede ke zvýšeným extracelulárním koncentracím těchto neurotransmiterů, a tudíž ke zvýšení serotonergního, noradrenergního nebo adrenergního a dopaminergního neurotransmise.
Majoritní depresivní porucha (MDD) je hlavním důvodem podporujícím potřebu rozvoje SNDRI. Podle Světové zdravotnické organizace je deprese hlavní příčinou invalidity a čtvrtým hlavním přispěvatelem ke globální zátěži nemocí v roce 2000. Do roku 2020 se předpokládá, že deprese dosáhne 2. místa v žebříčku DALYs.
Odhaduje se, že přibližně 16 % a 1 % populace je postiženo závažnou depresí a bipolární poruchou jednou nebo vícekrát během svého života. Přítomnost běžných příznaků těchto poruch se souhrnně nazývá „depresivní syndrom“ a zahrnuje dlouhotrvající depresivní náladu, pocity viny, úzkost a opakující se myšlenky na smrt a sebevraždu. Mohou se objevit i další příznaky včetně špatné koncentrace, poruchy spánkového rytmu (nespavost nebo hypersomnie) a silné únavy. U jednotlivých pacientů se vyskytují různé podskupiny příznaků, které se mohou v průběhu onemocnění měnit. To vše podtrhuje mnohotvárnou a heterogenní povahu deprese.
Velká deprese může udeřit prakticky v kterémkoli období života jako funkce genetických a vývojových předpokladů v interakci s nepříznivými životními událostmi. Ačkoli je to u starších lidí běžné, v průběhu minulého století průměrný věk u první epizody klesl na ~30 let. Znepokojující je, že depresivní stavy (s jemně odlišnými charakteristikami) jsou nyní často identifikovány u dospívajících a dokonce i u dětí. Diferenciální diagnóza (a léčba) deprese u mladých populací vyžaduje značnou péči a zkušenosti; například zdánlivá deprese u dospívajících se může později projevit jako prodromální fáze schizofrenie.
Schopnost pracovat, rodinné vztahy, sociální integrace a péče o sebe sama jsou vážně narušeny.
Genetický přínos byl odhadnut na 40-50%. Může se však jednat o kombinace více genetických faktorů, protože defekt jednoho genu obvykle nedokáže vyvolat mnohostranné příznaky deprese.
V současné době dostupná antidepresiva jsou účinná u mnoha pacientů. Všechna však vyvolávají nežádoucí vedlejší účinky. Kromě toho je remise často podprůměrná („reziduální“ příznaky) a 30 % pacientů zůstává rezistentních k farmakoterapii. Kromě relapsu po léčbě se mohou depresivní příznaky dokonce opakovat v průběhu dlouhodobé léčby („tachyfylaxe“). Všeobecně se tedy uznává, že je nadále potřeba účinnějších antidepresiv, pokud jde o: zvýšení podílu pacientů reagujících na léčbu, větší míru remise u jednotlivých subjektů a účinnější prevenci relapsu. V ideálním případě by se měla nová antidepresiva zbavit nepříjemných vedlejších účinků první i druhé generace antidepresiv.
Ačkoli dvě třetiny pacientů budou nakonec reagovat na antidepresivní léčbu, jedna třetina pacientů reaguje na placebo.
Závažnou nevýhodou všech antidepresiv je požadavek na dlouhodobé podávání před dosažením maximální terapeutické účinnosti. Přestože někteří pacienti vykazují částečnou odpověď během 1-2 týdnů, je obecně nutné počítat s prodlevou 3-6 týdnů před dosažením plné účinnosti. Toto zpoždění nástupu účinku je obecně připisováno spektru dlouhodobých adaptivních změn. Patří mezi ně receptorová desenzibilizace, změny v intracelulární transdukční kaskádě a genové exprese, indukce neurogeneze a změny v synaptické architektuře a signalizaci.
Deprese je spojována s poruchou neurotransmise serotonergních, noradrenergních a dopaminergních drah, i když většina farmakologických léčebných strategií přímo zlepšuje pouze 5HT a NE neurotransmisi.
Předklinický a klinický výzkum ukazuje, že léky inhibující zpětné vychytávání všech těchto neurotransmiterů mohou produkovat rychlejší nástup účinku a větší účinnost než tradiční antidepresiva.
DA může podporovat neurotrofické procesy v dospělém hipokampu, jako to dělají 5-HT a NA. Je tedy možné, že stimulace více signálních drah vyplývající ze zvýšení všech tří monoaminů může částečně vést ke zrychlené a/nebo větší antidepresivní odpovědi.
Je třeba vzít v úvahu hustá spojení, která existují mezi monoaminergními neurony. Dopaminergní neurotransmise reguluje aktivitu 5-HT a NE v dorzálním raphe nucleus (DR), respektive locus coeruleus (LC). ventrální tegmentální oblast (VTA) je zase citlivá na uvolnění 5-HT a NE.
V případě SSRI promiskuita mezi transportéry znamená, že může existovat více než jeden typ neurotransmiteru, který je třeba považovat (např. 5-HT, DA, NE atd.) za zprostředkování terapeutického působení daného léku. MAT jsou schopny transportovat monoaminy jiné než jejich „původní“ neurotransmiter. Bylo doporučeno zvážit roli transportérů organických kationtů (OCT) a transportérů monoaminů plazmatické membrány (PMAT).
U některých pacientů s depresí se poruchy související s DA zlepšují léčbou antidepresivy, pravděpodobně působením na serotonergní nebo noradrenergní okruhy, které pak ovlivňují funkci DA. Většina antidepresiv však neurotransmisi DA přímo nezvyšuje, což může přispívat k reziduálním příznakům, včetně zhoršené motivace, koncentrace a potěšení.
K prozkoumání role monoaminových transportérů v modelech deprese DAT, NET a SERT knockout (KO) myši a sourozenci divokého typu byli zkoumáni v testu nuceného plavání (FST), testu ocasní suspenze a pro konzumaci sacharózy. Účinky DAT KO v zvířecích modelech deprese jsou větší než účinky produkované NET nebo SERT KO a není pravděpodobné, že by byly pouze výsledkem matoucích účinků pohybové hyperaktivity; proto tyto údaje podporují přehodnocení role, kterou by mohla hrát exprese DAT v depresi a potenciální antidepresivní účinky blokády DAT.
SSRI byla zamýšlena jako vysoce selektivní ve vazbě na své molekulární cíle. Nicméně to může být příliš zjednodušující, nebo přinejmenším kontroverzní v domnění, že složité psychiatrické (a neurologické) nemoci lze snadno vyřešit takovou monoterapií. I když lze usuzovat, že dysfunkce 5-HT obvodů je pravděpodobně součástí problému, jedná se pouze o jeden z mnoha takových neurotransmiterů, jejichž signalizace může být ovlivněna vhodně navrženými léky, které se pokoušejí změnit průběh nemoci.
Většina běžných poruch CNS má vysoce polygenní povahu, tj. jsou řízeny složitými interakcemi mezi četnými genovými produkty. Tyto podmínky jako takové nevykazují jediný genový defekt, který je tak atraktivní pro vývoj vysoce specifických léků do značné míry bez větších nežádoucích vedlejších účinků („magická kulka“). Za druhé, přesná povaha interakcí, ke kterým dochází mezi četnými genovými produkty typicky zapojenými do poruch CNS, zůstává neobjasněná a biologické mechanismy, které jsou základem duševních onemocnění, jsou špatně pochopeny.
Klozapin a dimebon jsou příklady léků používaných při léčbě poruch CNS, které mají vyšší účinnost právě díky svému „mnohočetnému“ širokospektrálnímu režimu aktivity. Stejně tak u protinádorových chemoterapeutik bylo uznáno, že léky aktivní na více než jeden cíl mají vyšší pravděpodobnost účinnosti.
Další indikace, u kterých může být použití SNDRI odůvodněné, jsou v léčbě alkoholismu (např. DOV 102,677), závislosti na kokainu (např. indatralin), obezity (např. DOV-21,947), ADHD (např. NS-2359), chronické bolesti (např. bicifadin), PD a AD (např. tesofensin a brasofensin).
Konečně stojí za zvážení role serendipity při objevování léků. Několik léků, které se dnes používají v oblasti neuropsychofarmakologie, je výsledkem „náhodných“ objevů.
SNDRI nejsou nové léky. Mnoho z nich se poprvé objevilo v 80. a 90. letech. Poprvé se EXP-561 objevuje v literatuře již v roce 1967. Žádný z nich však dosud nebyl schválen k uvedení na trh, i když několik novějších přípravků je v aktivním vývoji a v současné době jsou v klinických studiích. Pokud budou úspěšné, mohly by být dostupné během několika příštích let.
Chemická struktura EXP-561
Výše uvedené sloučeniny tvoří pouze malé procento známých inhibitorů trojitého zpětného vychytávání, které jsou k dispozici, a obecně byly vybrány pro použití ve výzkumu nebo možném klinickém vývoji kvůli svým příznivým farmakodynamickým a farmakokinetickým vlastnostem, které je odlišují od mnohem většího souboru strukturně různorodých sloučenin, které vykazují podobnou vysokou vazebnou afinitu k cílovým proteinům monoaminového transportéru in vitro.
Toxikologický screening je také důležitý pro zajištění bezpečnosti molekul léčiva. V tomto ohledu byl 3,4-dichlorový analog venlafaxinu vyřazen z dalšího vývoje poté, co byla zpochybněna jeho potenciální mutagenita. V nedávné době byla rovněž hlášena karcinogenita PRC200-SS.
Role monoaminových neurotransmiterů
Hypotéza monoaminů předpokládá, že deprese je způsobena nedostatkem nebo nerovnováhou monoaminových neurotransmiterů (5-HT, NE a DA). To bylo ústředním tématem výzkumu deprese přibližně posledních 50 let.
Když byl reserpin (alkaloid s využitím v léčbě hypertenze a psychózy) v roce 1953 poprvé zaveden na Západ z Indie, bylo nečekaně prokázáno, že lék vyvolává příznaky podobné depresi. Další testy byly schopny odhalit, že reserpin způsobuje depleci koncentrací monoaminu v mozku. Účinek reserpinu na koncentrace monoaminu vyplývá z blokády vezikulárního monoaminového transportéru, což vede k jejich zvýšenému katabolismu monoaminooxidázou. Ne všichni však byli přesvědčeni tvrzeními, že reserpin je depresogenní, někteří autoři (zejména David Healy) dokonce tvrdili, že je antidepresivní.
Tetrabenazin, podobná látka jako reserpin, která také vyčerpává zásoby katecholaminu, a v menší míře 5-HT, vyvolal u mnoha pacientů depresi.
Iproniazid, inhibitor MAO, byl náhodně zaznamenán ke zvýšení nálady u depresivních pacientů
na počátku 50. let a brzy poté bylo prokázáno, že vede ke zvýšení NA a 5-HT.
Hertting a kol. prokázali, že první TCA, imipramin, inhiboval buněčné vychytávání NA v periferních tkáních. Navíc bylo prokázáno, že obě antidepresiva zabraňují reserpinem navozené sedaci. Podobně bylo prokázáno, že podání DOPA laboratorním zvířatům zvrátilo reserpinem navozenou sedaci; tento nález byl reprodukován u lidí. Amfetamin, který uvolňuje NA z puchýřků a zabraňuje zpětnému vychytávání, byl v té době s různým úspěchem používán také při léčbě deprese.
V roce 1965 Schildkraut formuloval katecholaminovou teorii deprese. To byl následně nejcitovanější článek v American Journal of Psychiatry. Teorie uváděla, že:
Krátce poté, co byla zveřejněna Schildkrautova hypotéza o katecholaminech, Coppen navrhl, že při depresi je důležitější neurotransmiter 5-HT než NA. To bylo založeno na podobných důkazech, jaké přinesly teorii NA, protože reserpin, imipramin a iproniazid ovlivňují kromě noradrenergního systému i 5-HT systém. Bylo to také podpořeno prací, která prokázala, že pokud byly hladiny katecholaminu sníženy až o 20%, ale 5-HT neurotransmise zůstala nezměněna, nedocházelo u zvířat k sedaci. Vedle toho bylo hlavním zjištěním podporujícím teorii 5-HT, že podání MAOI ve spojení s tryptofanem (prekurzorem 5-HT) zvýšilo náladu u kontrolních pacientů a potencovalo antidepresivní účinek MAOI. Proti tomu kombinace MAOI s DOPA nepřinesla terapeutický prospěch.
Vložení atomu chloru do imipraminu vede ke klomipraminu, léčivu, které je mnohem selektivnější SERT než mateřská sloučenina.
Klomipramin byl použit jako odrazový můstek pro vývoj novějších SSRI. Ve skutečnosti existovala doba před SSRI, kdy se uvažovalo o selektivních NRI (např. talopram a melitracen). Ve skutečnosti se také předpokládá, že selektivní NRI nisoxetin byl objeven před vynálezem fluoxetinu. Nicméně selektivní NRI nebyly propagovány stejně jako SSRI, možná kvůli zvýšenému riziku sebevraždy. To bylo započítáno na základě energizujícího účinku, který tyto látky mají. Navíc NRI mají další nežádoucí bezpečnostní riziko hypertenze, které není u SSRI zaznamenáno. Nicméně NRI stále našly využití.
Několik linií důkazů naznačuje, že oslabená funkce dopaminergního systému může hrát důležitou roli při depresi:
Aby tyto léky posilovaly, musí během relativně krátké doby (<15 minut od podání) zablokovat více než 50% DAT a rychle vyčistit mozek, aby umožnily rychlé opakované podání.
Kromě nálady mohou také zlepšovat kognitivní výkonnost, i když to u lidí teprve musí být prokázáno.
Rychlost clearance z těla je u ritalinu rychlejší než u běžného amfetaminu.
5-hydroxytryptamin (5-HT nebo serotonin) je důležitá signální molekula buněk, která se nachází ve všech živočišných fylách. U savců jsou významné koncentrace 5-HT přítomny v centrálním a periferním nervovém systému, gastrointestinálním traktu a kardiovaskulárním systému. 5-HT je schopen vyvolat širokou škálu biologických účinků interakcí se specifickými receptory vázanými na membránu a bylo naklonováno a charakterizováno nejméně 13 odlišných podtypů 5-HT receptorů. S výjimkou podtypu 5-HT3 receptorů, který je vysílačem řízeným iontovým kanálem, jsou 5-HT receptory členy superrodiny receptorů spřažených s proteinem 7-transmembrán G. U lidí je serotonergní systém zapojen do různých fyziologických procesů, jako jsou cykly spánku a bdění, udržování nálady, kontrola příjmu potravy a regulace krevního tlaku. Léky, které ovlivňují buňky obsahující 5-HT nebo receptory 5-HT, jsou tedy účinnou léčbou mnoha indikací, včetně deprese, úzkosti, obezity, nevolnosti a migrény.
Protože serotonin a příbuzný hormon melatonin se podílejí na podpoře spánku, vyvažují účinek zvýšené katecholaminergní neurotransmise podporující probouzení. To lze vysvětlit letargickým pocitem, který mohou vyvolat některé SSRI, ačkoli TCA a antipsychotika mohou také způsobit letargii, i když prostřednictvím různých mechanismů.
Je známo, že 5-HT způsobuje halucinace prostřednictvím aktivace receptoru 5HT2A.
Ve většině případů může serotonergní aktivace receptorů vést k přehlednějšímu stavu. Je závislá na přesném terapeutickém činidle, o kterém se diskutuje.
Potlačení chuti souvisí s aktivací receptoru 5-HT2C, jak bylo například nedávno hlášeno u PAL-287.
Aktivace receptoru 5HT2C byla popsána jako „panikogen“ uživateli ligandů pro tento receptor (např. mCPP). Je známo, že antagonismus receptoru 5HT2C zvyšuje dopaminergní výstup. Ačkoli SSRI s působením antagonistů 5HT2C byla doporučena k léčbě deprese, agonisté receptoru 5HT2C byli navrženi k léčbě závislosti na kokainu, protože by to bylo anti-návykové. Nicméně je známo, že 5HT2C je po opakovaném podání agonistické látky rychle snižován a ve skutečnosti je antagonizován.
Léky azepinového typu (např. buspiron), které působí jako agonisté receptoru 5-HT1A a parciální agonisté, byly vyvinuty jako nové anxiolytické látky, které nejsou spojeny s profilem závislosti a nežádoucích účinků benzodiazepinů. Má se za to, že neurogeneze hipokampu, kterou podobně produkují různé typy antidepresiv, je zprostředkována receptory 5-HT1A. Systémové podávání agonisty 5-HT1A také indukuje uvolnění růstového hormonu a adrenokortikotropního hormonu (ACTH) působením v hypothalamu.
Snížené hladiny NA navržené Schildkrautem naznačovaly, že by došlo ke kompenzační upregulaci β-adrenoreceptorů. Navzdory nekonzistentním zjištěním, která to podporují, konzistentnější důkazy prokazují, že chronická léčba antidepresivy a elektrokonvulzivní terapie (ECT) snižují hustotu β-adrenoreceptorů v předním mozku potkanů. To vedlo k teorii, že pro klinickou antidepresivní účinnost je nutná downregulace β-adrenoreceptorů. Nicméně,
některá nově vyvinutá antidepresiva nemění, nebo dokonce zvyšují hustotu β-adrenoreceptorů.
Dalším adrenoreceptorem zapleteným do deprese je presynaptický a2-adrenoreceptor. Chronická léčba desipraminem u potkanů snižovala citlivost a2-adrenergních receptorů, což je nález podpořený skutečností, že podávání klonidinu způsobilo významné zvýšení růstového hormonu (nepřímé měření aktivity a2-adrenoreceptoru), ačkoliv se studie krevních destiček ukázaly jako nekonzistentní. Tato
supersenzitivita a2-adrenoreceptoru byla postulována tak, aby snižovala lokus coeruleus (hlavní projekční místo NA v centrálním nervovém systému, CNS) aktivitu NA vedoucí k depresi.
Kromě zvýšení uvolňování NA antagonismu a2-adrenergních receptorů zvyšuje také serotonergní neurotransmisi v důsledku blokády a2-adrenergních receptorů přítomných na 5-HT nervových terminálech.
Zdá se, že neuroobvody strachu se zaměřují na amygdalu. Amygdala dostává noradrenergní innervaci z lokusu coeruleus a serotonergní projekce z jader raphe středního mozku. Vysoká úroveň aktivace amygdaly je spojena se zvýšeným výskytem úzkostných příznaků a dispozičně negativních vlivů. Elektrická stimulace amygdaly může vyvolat emocionální zážitky, zejména strach a úzkost, a živé vzpomínky na emocionální životní události.
SNDRI může být také případně považováno za nootropní. Existují důkazy spojující užívání antidepresiv se zvýšenou expresí neurotropinů (zejména BDNF). Ty jsou považovány za neuroprotektivní.
Ačkoli tranylcypromin a ECS zvyšují hladinu BDNF mRNA, selektivnější antidepresiva jako desipramin a fluoxetin mají variabilní účinky. Protože tedy neselektivní SNDRI nabírají pluralitu způsobů účinku, je pravděpodobnější, že budou účinná při zvýšení BDNF RNA.
Hipokampus je jednou z několika limbických mozkových struktur, které se podílejí na patofyziologii a léčbě poruch nálady. Předklinické a klinické studie prokazují, že stres a deprese vedou ke snížení celkového objemu této struktury a atrofii a ztrátě neuronů v dospělém hipokampu. Jedním z buněčných mechanismů, které by mohly vysvětlovat změny ve struktuře i funkci hipokampu, je regulace neurogeneze u dospělých. Stres má hluboký vliv na neurogenezi, což vede k rychlému a dlouhotrvajícímu poklesu rychlosti proliferace buněk v dospělém hipokampu. Naopak chronická antidepresivní léčba up reguluje neurogenezi hipokampu a tím by mohla blokovat nebo zvrátit atrofii a poškození způsobené stresem. Nedávné studie ukazují, že neurogeneze je nezbytná také pro působení antidepresiv v behaviorálních modelech deprese.
Závislost na drogách lze považovat za onemocnění mozkového systému odměny. Tento systém, úzce spjatý se systémem emočního vzrušení, se nachází převážně v limbických strukturách mozku. Jeho existence byla prokázána demonstrací „center rozkoše“, která byla objevena jako místo, odkud se snadno evokuje elektrická sebestimulace. Hlavním neurotransmiterem, který se na odměně podílí, je dopamin, ale mohou se na ní podílet i další monoaminy a acetylcholin. Anatomickým jádrem systému odměny jsou dopaminergní neurony ventrálního tegmentu, které se promítají do nucleus accumbens, amygdaly, prefrontální kůry mozkové a dalších struktur předního mozku.
Existuje několik skupin látek, které aktivují systém odměn a mohou vyvolat závislost, což je u lidí chronická, opakující se nemoc, charakterizovaná absolutní dominancí v chování vyhledávajícím drogy.
Podle různých studií se relativní pravděpodobnost, že si hlodavci a subhumánní primáti sami podají různá psychostimulancia, která modulují monoaminergní neurotransmisi, snižuje s tím, jak se dopaminergní sloučeniny stávají serotonergnějšími.
Výše uvedený nález byl zjištěn u amfetaminu a některých jeho různě substituovaných analogů včetně PAL-287 atd.
RTI-112 je dalším dobrým příkladem toho, že v případě dopaminergní sloučeniny, která má také výraznou afinitu k serotoninovému transportéru, je méně pravděpodobné, že by si ji testovaný subjekt podal sám.
Porovnány byly WIN 35428, RTI-31, RTI-51 a RTI-55 a bylo zjištěno, že míra samopodání se v celé sérii zleva doprava snižovala. Za to byla částečně odpovědná míra nástupu, i když svou roli sehrálo i zvýšení účinnosti sloučenin pro serotoninový transportér.
Další důkaz, že 5-HT tlumí posilující účinky dopaminergních léků, pochází ze současného podávání psychostimulantů se SSRI,[80] a kombinace fen/fen se také ukázalo, že má omezený potenciál zneužívání vzhledem k podávání pouze fenterminu.[81]
Rychlost nástupu léku musí být co nejrychlejší, aby se zajistil okamžitý terapeutický účinek, nicméně trvání sloučenin musí být dostatečně dlouhé, aby se zabránilo jeho opakovanému samopodávání, což by naznačovalo vysoký sklon ke zneužívání (např. nikotin).
NET blokáda pravděpodobně nebude hrát hlavní roli při zprostředkování návykového chování. Toto zjištění je založeno na předpokladu, že desipramin není podáván samostatně[82], a také na skutečnosti, že NRI atomoxetin neposiluje.[83] Bylo však přesto prokázáno, že usnadňuje dopaminergní neurotransmisi v určitých oblastech mozku, například v jádru PFC.
Chemická struktura kokainu
Chemická struktura RTI-55
Kokain je extrémně krátkodobě působící SNDRI, které působí pomocným farmakologickým účinkem i na jiné receptory. Kokain je relativně „vyvážený“ inhibitor, i když s posilujícími a návykovými účinky je spojeno usnadňování dopaminergního neurotransmise. Kokain má navíc některá závažná omezení, pokud jde o jeho kardiotoxicitu[84], a to kvůli jeho lokální anestetické aktivitě. Tisíce uživatelů kokainu jsou kvůli tomu každoročně přijímány na pohotovostní jednotky v USA; vývoj bezpečnějších náhradních léků proti zneužívání kokainu by tak mohl mít potenciálně významný přínos pro veřejné zdraví.
… omezené zpevňující vlastnosti v kontextu léčebných programů mohou být výhodné, přispívat k lepšímu dodržování pacienta a zvýšení účinnosti medikace.[85]
Většina antidepresiv na trhu se dnes zaměřuje na monoaminergní systém.
Nejčastěji předepisovanou třídou antidepresiv v USA jsou dnes SSRI. Tyto léky inhibují vychytávání neurotransmiteru 5-HT tím, že blokují SERT, čímž zvyšují jeho synaptickou koncentraci, a ukázaly se jako účinné při léčbě deprese, nicméně sexuální dysfunkce a přibývání na váze jsou dva velmi časté nežádoucí účinky, které vedou k přerušení léčby.
Ačkoli mnoho pacientů těží ze SSRI, odhaduje se, že přibližně 50% depresivních jedinců nereaguje adekvátně na tyto látky.[88] I u remitentů je po vysazení léku často pozorován relaps. A konečně, hlavní omezení SSRI se týká jejich oddálení účinku. Zdá se, že klinická účinnost SSRI se projeví až po několika týdnech.[89]
SSRI lze kombinovat s celou řadou dalších léků včetně bupropionu, alfa-2 adrenergních antagonistů (např. yohimbinu) a také s některými atypickými antipsychotiky. Augmentační látky se prý chovají synergicky se SSRI, i když tyto látky mají zjevně menší hodnotu než užití jediné sloučeniny, která obsahuje všechny potřebné farmakologické prvky v poměru ke spotřebě směsi různých sloučenin. Není zcela známo, co je důvodem tohoto stavu, i když snadnost dávkování bude pravděpodobně významným faktorem. Jednotlivé sloučeniny jsou navíc s větší pravděpodobností schváleny FDA než léky, které obsahují více než jednu farmaceutickou složku (polyterapie).
Ve vývoji byla řada SRI, které měly pomocné interakce s jinými receptory. Zvláště významné byly látky, které se chovaly jako kokloubní SSRI s další antagonistickou aktivitou na 5-HT1A receptorech. 5-HT1A receptory jsou lokalizovány presynapticky i postsynapticky. Předpokládá se, že právě presynaptické receptory fungují jako autoreceptory (c.f. studie provedené s pindololem). Bylo prokázáno, že tyto látky vyvolávají robustnější augmentaci v % zvýšení extracelulárního 5-HT vzhledem k výchozí hodnotě, než tomu bylo u SSRI při měření in vivo mikrodialýzou.
NRI, jako je reboxetin, zabraňují zpětnému vychytávání norepinefrinu, což poskytuje odlišný mechanismus účinku při léčbě deprese. Reboxetin však není v léčbě deprese účinnější než SSRI. Navíc našel atomoxetin využití v léčbě ADHD jako nenávyková alternativa k přípravku Ritalin. Chemická struktura atomoxetinu je blízce příbuzná struktuře fluoxetinu (SSRI) a také duloxetinu (SNRI).
Bupropion je běžně předepisované antidepresivum, které působí jako NDRI. Zabraňuje zpětnému vychytávání NA a DA (slabě) blokováním odpovídajících transportérů, což vede ke zvýšené neurotransmisi noradrenergních a dopaminergních látek. Tento lék nezpůsobuje sexuální dysfunkci nebo přírůstek na váze jako SSRI, ale má vyšší výskyt nauzey. Ritalin je mnohem spolehlivějším příkladem NDRI (působení, které se projevuje na DAT, obvykle dostává přednostní léčbu). Ritalin se používá při léčbě ADHD, není známo, že by jeho použití při léčbě deprese bylo hlášeno, pravděpodobně kvůli jeho psychomotorickým aktivačním účinkům a působí jako pozitivní posilovač. Existují také zprávy o tom, že se Ritalin používá při léčbě závislosti na psychostimulantech, zejména závislosti na kokainu, protože se předpokládá, že návykové působení tohoto léku je zprostředkováno neurotransmiterem dopaminu.
SNRI jako je venlafaxin (obchodní název „Effexor“), jeho aktivní metabolit desvenlafaxin („Pristiq“) a duloxetin („Cymbalta“) zabraňují zpětnému vychytávání serotoninu i norepinefrinu, nicméně jejich účinnost se zdá být jen nepatrně vyšší než u SSRI.[90]
Sibutramin je název látky potlačující chuť k jídlu na základě SNRI, která se používá při léčbě obezity. Tato látka byla zkoumána při léčbě deprese, ale bylo prokázáno, že není účinná.
Jak sibutramin, tak venlafaxin jsou na bázi fenethylaminu. Důležité je, že při vysokých dávkách začnou venlafaxin i sibutramin vyvolávat dopaminergní účinky. Je nepravděpodobné, že by inhibice zpětného vychytávání DA byla relevantní při klinicky schválených dávkách.
Všechny tyto léky působí výrazně odlišně, i když skutečnost, že jsou všechny označeny jako SNRI, by mohla vést některé lidi k domněnce, že jsou si podobné. Při účtování je třeba vzít v úvahu vztahy mezi strukturou a aktivitou. Je pravděpodobné, že duloxetin je antihistaminergní, zatímco sibutramin způsobuje hypertenzi.
Je známa řada analogů sibutraminu, které se chovají jako SNDRI, změna aromatického substituentu v venlafaxinu může také ovlivnit stupeň noradrenergní aktivace, i když není jasné, do jaké míry mohou být ovlivněny také dopaminergní dráhy.
D Wong nevěděl o žádných analogech fluoxetinu/atomoxetinu/nisoxetinu/duloxetinu založených na stejných strukturních motivech, které vykazovaly dopaminergní aktivitu.
Milnacipran je dalším příkladem SNRI.
Tetracyklická antidepresiva (TeCA), nebo konkrétněji noradrenergní a specifická serotonergní antidepresiva (NaSSA), jako je mirtazapin, antagonizují různé serotonergní a noradrenergní receptory vedoucí k většímu odtoku těchto neurotransmiterů. Nicméně silný antagonismus mirtazapinu vůči histaminovému receptoru může vést k sedaci a lék často způsobuje významné zvýšení tělesné hmotnosti.
Agomelatin také cílí na různé serotoninové receptory a unikátně na melatoninové receptory, další monoaminový neurotransmiter.
Zajímavé je, že tianeptin zvyšuje zpětné vychytávání serotoninu, přesto má srovnatelnou účinnost s ostatními antidepresivy a výborný profil vedlejších účinků.
Vezměme v úvahu také nefazodon a trazodon.
Atypická antipsychotika jsou také zkoumány v rámci léčby bipolární poruchy a souvisejících podmínek.[91]
První antidepresiva byla objevena zcela díky šťastné náhodě. Iproniazid (první MAOI) byl původně vyvinut jako antituberkulární látka, ale pak se nečekaně zjistilo, že vykazuje antidepresivní aktivitu.
Zajímavé je, že isoniazid také vykazoval aktivitu jako antidepresivum, i když to není MAOI.[92] To vedlo některé lidi k otázce, zda je to nějaká vlastnost hydrazinu, která je zodpovědná za zprostředkování antidepresivního účinku, dokonce to zašlo tak daleko, že uváděli, že aktivita MAOI by mohla být sekundárním vedlejším účinkem. Nicméně s objevem tranylcyprominu (první nehydrazinový MAOI) bylo prokázáno, že MAOI je považován za základ antidepresivní bioaktivity těchto látek. Etryptamin je dalším příkladem nehydrazinového MAOI, který byl představen.
IMAO působí tak, že inhibují enzymy monoaminooxidázy, které, jak název napovídá, rozkládají monoaminové neurotransmitery. To vede ke zvýšeným koncentracím většiny monoaminových neurotransmiterů v lidském mozku, serotoninu, norepinefrinu, dopaminu a melatoninu. Skutečnost, že jsou účinnější než antidepresiva novější generace, vede vědce k vývoji novějších antidepresiv, která se zaměřují na větší rozsah neurotransmiterů. Problém IMAO spočívá v tom, že mají mnoho potenciálně nebezpečných vedlejších účinků, jako je hypotenze, a existuje riziko interakcí mezi potravinami a léčivy, které mohou vyústit v potenciálně smrtelný serotoninový syndrom nebo hypertenzní krizi. Ačkoli selektivní IMAO mohou tato rizika snížit, ne-li eliminovat, jejich účinnost bývá nižší.
IMAO mohou přednostně léčit depresi rezistentní na TCA, zejména u pacientů s rysy, jako je únava, útlum vůle, motorická retardace a hypersomnie. To může být funkcí
schopnosti IMAO zvyšovat synaptické hladiny DA navíc k 5-HT a NE. IMAO se také zdají být účinné při léčbě únavy spojené s fibromyalgií (FM) nebo chronickým únavovým syndromem (CFS).
Přestože v 60. letech bylo schváleno značné množství IMAO, mnohé z nich byly staženy z trhu stejně rychle, jako byly zavedeny. Důvodem je to, že byly hepatotoxické a mohly způsobit žloutenku.
První TCA (imipramin) byl odvozen z antipsychotické látky chlorpromazin, která byla vyvinuta jako užitečné antihistaminergní léčivo s možným použitím jako hypnotické sedativum. Imipramin je iminodibenzyl (dibenzazepin).
TCA jako imipramin a amitriptylin obvykle brání zpětnému vychytávání serotoninu nebo norepinephinu.
Je to histaminiergní (H1), muskarinové acetylcholinergní (M1) a alfa adrenergní (α-1) blokáda, která je zodpovědná za vedlejší účinky TCA. Patří mezi ně ospalost a letargie, anticholinergní vedlejší účinky a hypotenze. Vzhledem k úzkému rozdílu mezi jejich schopností
blokovat pumpy na vychytávání biogenních aminů oproti inhibici rychlých sodíkových kanálů může být i mírné předávkování jedním z TCA smrtelné. TCA, které byly po 25 let hlavní příčinou úmrtí na předávkování v mnoha zemích. Pacienti léčení antidepresivy
jsou náchylní k pokusům o sebevraždu a jednou z metod, kterou používají, je předávkování svými léky.[93]
Některé studie naznačily zahrnutí jiných neurotransmiterů a molekulárních cílů než jen monoaminů do léčby deprese.[94][95][96]
Kokain má také pomocné účinky na další receptory: má muskarinovou aktivitu, je sigma agonistou a blokuje sodíkové kanály.
Ketamin je antidepresivum a chová se jako antagonista NMDA.
Na depresi se podílejí jak glutamát (např. ketamin), tak GABA neurotransmitery.[97]
Je známo, že opiáty vykazují antidepresivní účinky.[98]
Objevuje se spousta nových cílů pro depresi.
Doufá se, že tyto nové terapeutické cíle budou užitečné pro neurologické i pro poruchy chování.
Například léky, které zvyšují cholinergní neurotransmisi, jako je galanthamin, našly využití v léčbě neurodegenerativních onemocnění, jako je Alzheimerova choroba a cerebrovaskulární onemocnění. Nicméně by bylo zajímavé vědět, zda takové látky mohou najít na trhu místo pro léčbu osob, které ještě nejsou poškozeny mozkem.
Adafenoxát •
Adapromin •
Amantadin •
Bromantan •
Chlodantan •
Gludantan •
Memantin •
Midantan
8-Chlorotheofylin • 8-Cyklopentyltheofylin • 8-Fenyltofylin • Aminofylin • Kofein • CGS-15943 • Dimethazan • Paraxanthin • SCH-58261 • Theobromin • Theofylin
Cyklopentamin •
Cypenamin •
Cyprodenan •
Heptaminol •
Isomethepten •
Methylhexaneamin •
Oktodrin •
Propylhexedrin •
Tuaminoheptan
Benocyklidin •
Dieticyclidin •
Esketamin •
Eticyklidin •
Gacyklidin •
Ketamin •
Phencyclamine •
Phencyclidine •
Rolicyclidin •
Tenocyklidin •
Tiletamin
6-Br-APB •
SKF-77434 •
SKF-81297 •
SKF-82958
A-84543 •
A-366,833 •
ABT-202 •
ABT-418 •
AR-R17779 •
Altiniklin •
Anabasin •
Arekolin •
Cotinin •
Cytisin •
Dianiclin •
Epibatidin •
Epiboxidin •
GTS-21 •
Isproniclin •
Nikotin •
PHA-543,613 •
PNU-120,596 •
PNU-282,987 •
Pozaniklin •
Rivaniklin •
Sazetidin A •
SIB-1553A •
SSR-180,711 •
TC-1698 •
TC-1827 •
TC-2216 •
TC-5619 •
Tebaniclin •
UB-165 •
Vareniklin •
WAY-317,538
Anatoxin-a •
Bikukulin •
DMCM •
Flurothyl •
Gabazin •
Pentetrazol •
Picrotoxin •
Strychnin •
Thujon
Adrafinil •
Armodafinil •
CRL-40941 •
Modafinil
4-Methylaminorex •
Aminorex •
Clominorex •
Cyklazodon •
Fenozolon •
Fluminorex •
Pemolin •
Thozalinon
1-(4-Methylfenyl)-2-aminobutan •
1-fenyl-2-(piperidin-1-yl)pentan-3-on •
1-Methylamino-1-(3,4-methylendioxyfenyl)propan •
2-Fluoroamfetamin •
2-Fluoromethamfetamin •
2-OH-PEA •
2-fenyl-3-aminobutan •
2-fenyl-3-methylaminobutan •
2,3-MDA •
3-Fluoroamfetamin •
3-Fluoroethamfetamin •
3-Fluoromethkatinon •
3-Methoxyamfetamin •
3-metamfetamin •
3,4-DMMC •
4-BMC •
4-ethylamfetamin •
4-FA •
4-FMA •
4-MA •
4-MMA •
4-MTA •
6-FNE •
Alfetamin •
α-ethylfenethylamin •
Amfecloral •
Amfepentorex •
Amfepramon •
Amidefrin •
Amfetamin (dextroamfetamin, levoamfetamin) •
Amfetamin •
Arbutamin •
β-methylfenethylamin •
β-fenylmetamfetamin •
Benfluorex •
Benzedron •
Benzphetamin •
BDB (J) •
BOH (Hydroxy-J) •
BPAP •
Bufedron •
Bupropion (amfebutamon) •
Butylon •
Cathine •
Cathinon •
Chlorfentermin •
Cinnamedrin •
Klenbuterol •
Clobenzorex •
Cloforex •
Clortermin •
D-Deprenyl •
Denopamin •
Dimethoxyamphetamin •
Dimethylamfetamin •
Dimethylkatinon (Dimethylpropion, Metamfepramon) •
Dobutamin •
DOPA (Dextrodopa, Levodopa) •
Dopamin •
Dopexamine •
Droxidopa •
EBDB (Ethyl-J) •
Efedrin •
Epinefrin (adrenalin) •
Epinin (deoxyepinefrin) •
Etafedrin •
Ethkatinon (Ethylpropion) •
Ethylamfetamin (Etilamfetamin) •
Ethylnoradrenalin (Butanefrin) •
Ethylon •
Etilefrine •
Famprofazon •
Fenbutrazát •
Fencamin •
Fenethyllin •
Fenfluramin (dexfenfluramin) •
Fenmetramid •
Fenproporex •
Flefedron •
Fludorex •
Furfenorex •
Gepefrin •
HMMA •
Hordenin •
Ibopamin •
IMP •
Indanylamphetamin •
Isoetarin •
Isoethkatinon •
Isoprenalin (Isoproterenol) •
L-Deprenyl (Selegilin) •
Lefetamin •
Lisdexamfetamin •
Lofofin (Homomyristicylamin) •
Manifaxin •
MBDB (Methyl-J; „Eden“) •
MDA (tenamfetamin) •
MDBU •
MDEA („Eve“) •
MDMA („Extáze“, „Adam“) •
MDMPEA (Homarylamin) •
MDOH •
MDPR •
MDPEA (Homopiperonylamin) •
Mefenorex •
Mefedron •
Mefentermin •
Metanefrin •
Metaraminol •
Metamfetamin (Desoxyefedrin, Methedrin; Dextromethamfetamin, Levometamfetamin) •
Methoxamin •
Methoxyfenamin •
MMA •
Methkatinon (Methylpropion) •
Methedron •
Methoxyfenamin •
Methylon •
MMDA •
MMDMA •
MMMA •
Morazone •
N-benzyl-1-fenethylamin •
N,N-dimethylfenethylamin •
Naftylamfetamin •
Nisoxetin •
Noradrenalin (noradrenalin) •
Norfenefrin •
Norfenfluramin •
Normetanefrin •
Oktopamin •
Orciprenalin •
Ortetamin •
Oxilofrin •
Paredrin (Norpholedrin, Oxamphetamin, Mycadrine) •
PBA •
PCA •
PHA •
Pargylin •
Pentorex (Phenpentermine) •
Pentylon •
Phendimetrazin •
Femetrazin •
Fepromethamin •
Phentermine •
Fenylalanin •
Fenylefrin (neosynefrin) •
Fenylpropanolamin •
Pholedrine •
PIA •
PMA •
PMEA •
PMMA •
PPAP •
Prenylamin •
Propylamfetamin •
Pseudoefedrin •
Radafaxin •
Ropinirole •
Salbutamol (Albuterol; Levosalbutamol) •
Sibutramin •
Synefrin (oxedrin) •
Theodrenalin •
Tiflorex (Flutiorex) •
Tranylcypromin •
Tyramin •
Tyrosin •
Xamoterol •
Xylopropamin •
Zylofuramin
2C-B-BZP •
BZP •
CM156 •
DBL-583 •
GBR-12783 •
GBR-12935 •
GBR-13069 •
GBR-13098 •
GBR-13119 •
MeOPP •
MBZP •
Vanoxerin
1-Benzyl-4-(2-(difenylmethoxy)ethyl)piperidin •
1-(3,4-Dichlorfenyl)-1-(piperidin-2-yl)butan •
2-Benzylpiperidin •
2-Methyl-3-fenylpiperidin •
3,4-Dichlormethylfenidát •
4-Benzylpiperidin •
4-Methylmethylfenidát •
Desoxypipradrol •
Difemetorex •
Difenylpyralin •
Ethylfenidát •
Methylnaftalidát •
Methylfenidát (dexmethylfenidát) •
N-Methyl-3β-propyl-4β-(4-chlorfenyl)piperidin •
Nokain •
Phacetoperan •
Pipradrol •
SCH-5472
2-difenylmethylpyrrolidin •
α-PPP •
α-PBP •
α-PVP •
difenylprolinol •
MDPPP •
MDPBP •
MDPV •
MPBP •
MPHP •
MPPP •
MOPPP •
Naphyron •
PEP •
Prolintan •
Pyrovaleron
3-CPMT •
3′-Chloro-3α-(difenylmethoxy)tropan •
3-Pseudotropyl-4-fluorobenzoát •
4′-Fluorokokain •
AHN-1055 •
Altropan (IACFT) •
Brasofensin •
CFT (WIN 35,428) •
β-CIT (RTI-55) •
Cocaethylen •
Kokain •
Dichloropan (RTI-111) •
Difluoropin •
FE-β-CPPIT •
FP-β-CPPIT •
Ioflupan (123I) •
Norkokain •
PIT •
PTT •
RTI-31 •
RTI-32 •
RTI-51 •
RTI-105 •
RTI-112 •
RTI-113 •
RTI-117 •
RTI-120 •
RTI-121 (IPCIT) •
RTI-126 •
RTI-150 •
RTI-154 •
RTI-171 •
RTI-177 •
RTI-183 •
RTI-193 •
RTI-194 •
RTI-199 •
RTI-202 •
RTI-204 •
RTI-229 •
RTI-241 •
RTI-336
RTI-354 •
RTI-371 •
RTI-386 •
Salicylmethylecgonin •
Tesofensin •
Troparil (β-CPT, WIN 35,065-2) •
Tropoxan •
WF-23 •
WF-33 •
WF-60
1-(thiofen-2-yl)-2-aminopropan •
2-Amino-1,2-dihydronaftalen •
2-aminoindan •
2-Aminotetralin •
2-MDP •
2-fenylcyklohexylamin •
2-fenyl-3,6-dimethylmorfolin •
3-Benzhydrylmorpholin •
3,3-difenylcyklobutanamin •
5-(2-Aminopropyl)indol •
5-odo-2-aminoindan •
AL-1095 •
Amfonelová kyselina •
Amineptin •
Amifenozol •
Atipamezol •
Atomoxetin (Tomoxetin) •
Bemegrid •
Benzydamin •
BTQ •
BTS 74,398 •
Carphedon •
Ciclazindol •
Cilobamin •
Clofenciklan •
Kropramid •
Crotetamid •
Cypenamin •
D-161 •
Diklofensin •
Dimethokain •
Efaroxan •
Etamivan •
EXP-561 •
Fencamfamin •
Fenpentadiol •
Feprosidnin •
G-130 •
Gamfexin •
Gilutensin •
GSK1360707F •
GYKI-52895 •
Hexacyklonát •
Idazoxan •
Indanorex •
Indatralin •
JNJ-7925476 •
JZ-IV-10 •
Lazabemidum •
Leptaclin •
Levopropylhexedrin •
Lomevactone •
LR-5182 •
Mazindol •
Meklofenoxát •
Medifoxamin •
Mefexamid •
Mesokarb •
Methastyridon •
Methiopropamin •
N-Methyl-3-fenylnorbornan-2-amin •
Nefopam •
Nikethamid •
Nomifensin •
O-2172 •
Oxaprotilin •
Phthalimidopropiophenon •
PNU-99,194 •
Propylhexedrin •
PRC200-SS •
Rasagilin •
Rauwolscin •
Chlorid rubidný •
Setazindol •
Tametralin •
Tandamin •
Trazium •
UH-232 •
Johimbin
Agonisté: 5-FNE • 6-FNE • Amidephrin • Anisodamin • Anisodin • Cirazolin • Dipivefrin • Dopamin • Efedrin • Epinephrin (Adrenalin) • Etilefrin • Ethylnorepinefrin • Indanidin • Levonordefrin • Metaraminol • Methoxamin • Methyldopa • Midodrin • Naphazolin • Norepinefrin (Noradrenalin) • Oktopamin • Oxymetazolin • Fenylefrin • Fenylpanolamin • Pseudoefedrin • Synefrin • TetrahydrozolineAntagonisté: Abanoquil • Adimolol • Ajmalicin • Alfuzosin • Amosulalol • Arotinolol • Atiprosin • Benoxathian • Buflomedil • Bunazosin • Karvedilol • CI-926 • Korynanthin • Dapiprazol • DL-017 • Domesticin • Doxazosin • Eugenodilol • Fenspirid • GYKI-12,743• GYKI-16,084 • Indoramin • Ketanserin • L-765,314 • Labetalol • Mefendioxan • Metazosin • Monatepil • Moxisylyt (Thymoxamin) • Naftopidil • Nantenin • Neldazosin • Nicergolin • Niganserin • Fenoxybenzamin • Fenoxybenzamin • Piperoxan • Prazosin • Quinazosin • Ritanserin • RS-97,078 • SGB-1,534 • Silodosin • SL-89.0591 • Spiperon • Talipexol • Tamsulosin • Terazosin • Tiodazosin • Tipentosin • Tolazolin • Trimazosin • Upidosin • Urapidil • Zolertin* Všimněte si, že mnohé TCA, TeCA, antipsychotika, ergoliny a některé piperaziny jako buspiron, trazodon, nefazodon, etoperidon a mepiprazol antagonizují také α1-adrenergní receptory, což přispívá k jejich vedlejším účinkům, jako je ortostatická hypotenze.
Agonisté: (R)-3-Nitrobifenylin • 4-NEMD • 6-FNE • Amitraz • Apraclonidin • Brimonidin • Cannabivarin • Klonidin • Detomidin • Dexmedetomidin • Dihydroergotamin • Dipivefrin • Dopamin • Efedrin • Ergotamin • Epinefrin (Adrenalin) • Esprochin • Etilefrin • Ethylnorepinefrin • Guanabenz • Guanfacin • Guanoxabenz • Levonordefrin • Lofexidin • Medetomidin • Methyldopa • Mivazerol • Naphazolin • Norepinefrin (Noradrenalin) • Fenylpropanolamin • Piperoxan • Pseudoefedrin • Rilmenidin • Romifidin • Talipexol • Tetrahydrozolin • Tizanidin • Tolonidin • Urapidil • Xylazin • XylometazolineAntagonisté: 1-PP • Adimolozapin • Aptazapin • Atipamezol • BRL-44408 • Buflomedil • Cirazolin • Efaroxan • Esmirtazapin • Fenmetozol • Fluparoxan • GYKI-12,743 • GYKI-16,084 • Idazoxan • Mianserin • Mirtazapin • MK-912 • NAN-190 • Olanzapin • Fenoxybenzamin • Piribedil • Rauwolscin • Rotigotin • SB-269,970 • Setiptilin • Spiroxatrin • Sunepitron • Tolazolin • Johimbin* Všimněte si, že mnoho atypických antipsychotik a azapironů jako buspiron a gepiron (prostřednictvím metabolitu 1-PP) antagonizuje také α2-adrenergní receptory.
Agonisté: 2-FNE • 5-FNE • Amibegron • Arbutamin • Arformoterol • Arotinolol • BAAM • Bambuterol • Befunolol • Bitolterol • Broxaterol • Bufenin • Karbuterol • Cimaterol • Klenbuterol • Denopamin • Deterenol • Dipivefrin • Dobutamin • Dopamin • Dopexamine • Efedrin • Epinefrin (Adrenalin) • Etafedrin • Etilefrin • Ethylnorepinefrin • Fenoterol • Formoterol • Hexoprenalin • Higenamin • Indakaterol • Isoetarin • Isoprenalin (Isoproterenol) • Isoxsuprin • Labetalol • Levonordefrin • Levosalbutamol • Mabuterol • Methoxyfenamin • Methyldopa • N-Isopropyloctopamin • Norepinefrin (Noradrenalin) • Orciprenalin • Oxyfedrin • Feenylpropanolamin • Pirbuterol • Prerbterol • Ractopamin• Procaterol • Pseudoefedrin • Reproterol • Rimiterol • Ritodrin • Salbutamol (Albuterol) • Salmeterol • Solabegron • Terbutalin • Tretoquinol • Xamoterol • Zinterol • Zinterolol • Acebutolol • Adaprolol • Adimolol • Afurolol • Alprenoxim • Amosulalol • Ankarolol • Arnolol • Arotinolol • Atenolol • Befunolol • Betaxolol • Bevantolol • Bisoprolol • Bopindolol • Bormetolol • Bornaprolol • Brefonalol • Bucindolol • Bufetolol • Buftiralol • Bufuralol • Bunitrolol • Bunolol • Bupranolol • Burokrol • Butaxamin • Butidrin • Butofilol • Kapsinolol • Karpindolol • Karvedilol • Celiprolol • Cetamolol • Cikloprolol • Cloranolol • Cyanopindolol • Dalbraminol • Dexpropranolol • Diacetolol • Dichloroisoprenalin • Dihydroalprenolol • Dilevalol • Diprafenon • Drachinolol • Dropranolol • Ecastolol • Epanolol • Ericolol • Ersentilid • Esatenolol • Esmolol • Esprolol • Eugenodilol • Exaprolol • Falintolol • Flestolol • Flusoxolol • Hydroxycarteolol • Hydroxytertatolol • ICI-118,551 • Idropranolol • Indenolol • Indopanolol • Iodocyanopindolol • Isoxaprolol • Isamoltan • Labetalol • Landiolol • Levocikloprolol • Levomoprolol • Medroxalol • Mepindolol • Metalol • Metipranolol • Metoprolol • Moprolol • Nadolol • Nadoxolol • Nafetolol • Nebivolol • Neraminol • Nifenalol • Nipradilol • Oberadilol • Oxprenolol • Pafenolol • Pamatolol • Pargolol • Parodilol • Penbutolol • Penirolol • PhQA-33 • Pindolol • Pirepolol • Practolol • Primidolol • Pronethalol • Propranolol • Ridazolol • Ronactolol • Sochinolol • Spirendolol • SR 59230A • Sulfinalol • TA-2005 • Talinolol • Tazolol • Teoprolol • Tertatolol • Terthianolol • Tienoxolol • Tilisolol • Timolol • Tiprenolol • Tolamolol • Toliprolol • Tribendilol • Trigevolol • Xibenolol • Xipranolol
Selektivní inhibitory zpětného vychytávání norepinefrinu: Amedalin • Atomoxetin (Tomoxetin) • Ciklazindol • Daledalin • Esreboxetin • Lortalamin • Mazindol • Nisoxetin • Reboxetin • Talopram • Talsupram • Tandamin • Viloxazin; Inhibitory zpětného vychytávání norepinefrin-dopamin: Amineptin • Bupropion (Amfebutamon) • Fencamin • Fencamfamin • Lefetamin • Levofacetoperan • LR-5182 • Manifaxin • Methylfenidát • Nomifensin • O-2172 • Radafaxin; Inhibitory zpětného vychytávání serotonin-norepinefrinu: Bicifadin • Desvenlafaxin • Duloxetin • Eklanamin • Levomilnacipran • Milnacipran • Sibutramin • Venlafaxin; Inhibitory zpětného vychytávání serotonin-norepinefrin-dopamin: Braslofenofensin • DOV-102,677 • DOV-21,947 • DOV-216,303• JNJ-7925476 • JZ-IV-10 • Methylnaftalidát • Nafthynarn • NS-2359 • PRC200-SS • SEP-225,289 • SEP-227,162• Tesofensin; Tricyklická antidepresiva: Amitriptylin • Butriptylin • Cianopramin • Klomipramin • Desipramin • Dosulepin • Doxepin • Imipramin • Lofepramin • melitracen • Nortriptylin • Trimipramin; Tetracyklická antidepresiva: Amoxapin • Maprotilin • Mianserin • Oxaprotilin • Setiptilin; Ostatní: Kokain • CP-39,332 • EXP-561 • Fezolamin • Ginkgo biloba • Nefazodon • Nefopam • Pridefrin • Tapentadol • Tramadol • Ziprasidon
Ibogain • Reserpin • Tetrabenazin
3-odotyrosin • Aquayamycin • Bulbokapnin • Metirosin • Oudenon
Benserazid • Karbidopa • Genistein • Methyldopa
Bupicomid • Disulfiram • Dopastin • Kyselina fuserová • Nepikastat • Kyselina fenolinová • Tropolon
CGS-19281A • SKF-64139 • SKF-7698
Nesmyslné: Benmoxin • Karoxazon • Echinopsidin • Furazolidon • Hydralazin • Indantadol • Iproclozid • Iproniazid • Isokarboxazid • Isoniazid • Linezolid • Mebanazin • Metfendrazin • Nialamid • Oktamoxin • Paraxazon • Phenelzin • Pheniprazin • Fenoxypropazin • Pivalylbenzhydrazin • Prokarbazin • Safrazin • Tranylcypromin; MAO-A selektivní: Amiflamin • Bazinaprin • Befloxaton • Befol • Brofaromin • Cimoxaton • Clorgilin • Esupron • Harmala alkaloidy (Harmin, Harmalin, Tetrahydroharmin, Harman, Norharman, atd.) • Methylen Blue • Metralindol • Minaprin • Moclobemid • Pirlindol • Serkloremine • Tetrindol • Toloxaton • Tyrima; MAO-B selektivní: D-Deprenyl • Selegilin (L-Deprenyl) • Ladostigil • Lazabemid • Milacemid • Mofegilin • Pargylin • Rasagilin* Všimněte si, že inhibitory MAO-B také ovlivňují hladiny norepinefrinu/epinefrinu, protože inhibují odbourávání jejich prekurzoru dopaminu.
L-fenylalanin → L-tyrosin → L-DOPA (Levodopa) → dopamin • L-DOPS (Droxidopa)
Železo (Fe2+) • S-Adenosyl-L-Methionin • Vitamin B3 (Niacin, Nikotinamid → NADPH) • Vitamin B6 (Pyridoxin, Pyridoxamin, Pyridoxal → Pyridoxal Fosfát) • Vitamin B9 (Kyselina listová → Kyselina tetrahydolová) • Vitamin C (Kyselina askorbová) • Zinek (Zn2+)
Posilovače aktivity: BPAP • PPAP; Blokátory uvolňování: Bethanidin • Bretylium • Guanadrel • Guanazodin • Guanklofin • Guanethidin • Guanoxan; Toxiny: Oxidopamin (6-hydroxydopamin)
Deserpidin • Ibogain • Reserpin • Tetrabenazin
3-odotyrosin • Aquayamycin • Bulbokapnin • Metirosin • Oudenon
Benserazid • Karbidopa • Genistein • Methyldopa
Nekonzertační: Benmoxin • Karoxazon • Echinopsidin • Furazolidon • Hydralazin • Indantadol • Iproclozid • Iproniazid • Isokarboxazid • Isoniazid • Linezolid • Mebanazin • Metfendrazin • Nialamid • Oktamoxin • Paraxazon • Phenelzin • Pheniprazin • Fenoxypropazin • Pivalylbenzhydrazin • Prokarbazin • Safrazin • Tranylcypromin; MAO-A selektivní: Amiflamin • Bazinaprin • Befloxaton • Befol • Brofaromin • Cimoxaton • Clorgilin • Esupron • Harmala alkaloidy (Harmin, Harmalin, Tetrahydroharmin, Harman, Norharman, atd.) • Methylen Blue • Metralindol • Minaprin • Moclobemid • Pikloremin • Tetrindol • Toloxaton • Tyrima; MAO-B selektivní: D-Deprenyl • L-Deprenyl (Selegilin) • Ladostigil • Lazabemid • Milacemid • Mofegilin • Pargylin • Rasagilin
Bupicomid • Disulfiram • Dopastin • Kyselina fuserová • Nepikastat • Kyselina fenolinová • Tropolon
L-fenylalanin → L-tyrosin → L-DOPA (levodopa)
Železo (Fe2+) • Tetrahydrobiopterin • Vitamin B3 (Niacin, Nikotinamid → NADPH) • Vitamin B6 (Pyridoxin, Pyridoxamin, Pyridoxal → Pyridoxal Fosfát) • Vitamin B9 (Kyselina listová → Kyselina tetrahydolová) • Vitamin C (Kyselina askorbová) • Zinek (Zn2+)
Posilovače aktivity: Benzofuranylpropylaminopentan (BPAP) • Fenylpropylaminopentan (PPAP); Toxiny: Oxidopamin (6-hydroxydopamin)
Agonisté: Gastroprokinetické látky: Cinitaprid • Cisaprid • Dazoprid • Metoklopramid • Mosaprid • Prukaloprid • Renzapride • Tegaserod • Velusetrag • Zacopride; Ostatní: 5-MT • BIMU8 • CJ-033,466 • PRX-03140 • RS-67333 • RS-67506 • SL65.0155 • Antagonisté: GR-113,808 • GR-125,487 • L-Lysin • Piboserod • RS-39604 • RS-67532 • SB-203,186
Ibogain • Reserpin • Tetrabenazin
Benserazid • Karbidopa • Genistein • Methyldopa
Nesmyslné: Benmoxin • Karoxazon • Echinopsidin • Furazolidon • Hydralazin • Indantadol • Iproclozid • Iproniazid • Isokarboxazid • Isoniazid • Linezolid • Mebanazin • Metfendrazin • Nialamid • Oktamoxin • Paraxazon • Phenelzin • Pheniprazin • Fenoxypropazin • Pivalylbenzhydrazin • Prokarbazin • Safrazin • Tranylcypromin; MAO-A selektivní: Amiflamin • Bazinaprin • Befloxaton • Befol • Brofaromin • Cimoxaton • Clorgilin • Esupron • Harmala alkaloidy (Harmin, Harmalin, Tetrahydroharmin, Harman, Norharman, atd.) • Methylen Blue • Metralindol • Minaprin • Moclobemid • Pirlindol • Serkloremine • Tetrindol • Toloxaton • Tyrima
Železo (Fe2+) • Hořčík (Mg2+) • Tetrahydrobiopterin • Vitamin B3 (Niacin, Nikotinamid → NADPH) • Vitamin B6 (Pyridoxin, Pyridoxamin, Pyridoxal → Pyridoxal fosfát) • Vitamin B9 (Kyselina listová → Kyselina tetrahydolová) • Vitamin C (Kyselina askorbová) • Zinek (Zn2+)
Posilovače aktivity: BPAP • PPAP; Posilovače rekuperace: Tianeptinum
Blokátor kalciových kanálů (CCB) • Blokátor kalciových kanálů (PCB) • Blokátor sodíkových kanálů (SCB) • Otevírač kalciových kanálů (PCO)
agonista adrenergních receptorů (α, β (1, 2) • antagonista adrenergních receptorů (α (1, 2), β) • inhibitor adrenergního zpětného vychytávání (ARI)
agonista dopaminového receptoru • antagonista dopaminového receptoru • inhibitor zpětného vychytávání dopaminu (DRI)
agonista histaminového receptoru • antagonista histaminového receptoru (H1, H2, H3)
agonista serotoninového receptoru • antagonista serotoninového receptoru (5-HT3) • inhibitor zpětného vychytávání serotoninu (SRI) • stimulátor zpětného vychytávání serotoninu (SRE)
agonista GABA receptoru • antagonista GABA receptoru • inhibitor zpětného vychytávání GABA (GRI)
agonista receptoru pro glutamát (AMPA) • antagonista receptoru pro glutamát (NMDA)
agonista acetylcholinového receptoru (muskarinický, nikotinový) • antagonista acetylcholinového receptoru (muskarinický, nikotinový (ganglionický, svalový))
agonista kanabinoidního receptoru • antagonista kanabinoidního receptoru
agonista opioidního receptoru • antagonista opioidního receptoru
Inhibitor zpětného vychytávání adenosinu (AdoRI) • Antagonista receptoru angiotenzinu II • Antagonista receptoru endotelinu • Antagonista receptoru NK1 • Antagonista receptoru vazopresinu
Kofaktor (viz Enzymové kofaktory) • Prekurzor (viz Aminokyseliny)