Chemická struktura Ondansetronu
Ondansetron
Ondansetron (INN) (vyslovováno /ɒnˈdænsɛtrɒn/) (vyvinut a poprvé uveden na trh společností GlaxoSmithKline jako Zofran) je antagonista serotoninového 5-HT3 receptoru používaný zejména jako antiemetikum k léčbě nevolnosti a zvracení, často po chemoterapii. Má se za to, že jeho účinky působí na periferní i centrální nervy. Ondansetron snižuje aktivitu bloudivého nervu, který deaktivuje zvracecí centrum v prodloužené míše a také blokuje serotoninové receptory v spouštěcí zóně chemoreceptoru. Má malý vliv na zvracení způsobené kinetózou a nemá žádný vliv na dopaminové receptory nebo muskarinové receptory.
Ondansetron byl vyvinut kolem roku 1984 vědci pracujícími v laboratořích společnosti Glaxo v Londýně. Je v obou rodinách Imidazol a Carbazole heterocyklických sloučenin. Po několika pokusech společnost v roce 1986 úspěšně podala žádost o patentovou ochranu na tento lék v USA. Americký patent 4,695,578 byl udělen v září 1987, zatímco americký patent 4,753,789 byl udělen v červnu 1988. Americký patent 5,578,628, divizní patent amerického patentu 4,753,789, byl udělen v listopadu 26, 1996. Ondansetron byl schválen Úřadem pro kontrolu potravin a léčiv (FDA) jako Zofran v lednu 1991. Glaxo prováděla pediatrický výzkum použití Zofranu a díky tomu získala prodloužení patentu. V důsledku toho exkluzivita USA skončila 24. prosince 2006. FDA následně schválila první generické verze v prosinci 2006, s udělením registrace společnostem Teva Pharmaceuticals USA a SICOR Pharmaceuticals.
Ondansetron je v současné době uváděn na trh společností GlaxoSmithKline (GSK) pod obchodním názvem Zofran. Mezi další výrobce patří Cipla Ltd. (Emeset), Gedeon Richter Ltd. (Emetron), Korea United Pharmaceuticals (Emodan), Zentiva a.s. (Ondemet) a Novell Pharmaceutical Laboratories (Ondavell),Strides Arcolab(Setronax). Dne 29. května 2006 obdržela společnost Baxter Healthcare předběžné schválení k uvedení na trh své vlastní etikety přípravku Ondansetron Injection, USP,
8 mg/50 ml a 32 mg/50 ml isoosmotického roztoku chloridu sodného, poté, co dne 24. prosince 2006 vypršel patent společnosti GSK. Nyní je dostupný v sodné soli, prodávané pod názvem Megadansetron.
Antagonisté receptoru 5-HT3 jsou primárními léky používanými k léčbě a prevenci chemoterapií navozené nauzey a zvracení (CINV). Mnohokrát se podávají intravenózně asi 30 minut před zahájením léčby. Ondansetron je také účinný při kontrole pooperační nauzey a zvracení (PONV) a poradiační nauzey a zvracení a je možnou léčbou nauzey a zvracení v důsledku akutního nebo chronického onemocnění nebo akutní gastroenteritidy.
Ačkoli je vysoce účinný, jeho vysoká cena omezila jeho použití na kontrolu PONV a CINV- ačkoli je nyní dostupný v levnějších generických formách. Používá se také mimo schválené indikace k léčbě hyperemesis gravidarum u těhotných žen, ale nejsou k dispozici žádné přesvědčivé údaje o jeho bezpečnosti v těhotenství, zejména během prvního trimestru. Často se také používá k léčbě syndromu cyklického zvracení; ačkoli nebyly provedeny žádné formální studie, které by potvrdily účinnost, kazuistiky naznačují, že v některých případech může být užitečný. Lék se podává 1-3krát denně, v závislosti na závažnosti nevolnosti a/nebo zvracení. Normální perorální dávka pro dospělé a děti starší 12 let je zpočátku 8 mg, následovaná druhou dávkou 8 mg, o osm hodin později. Lék se pak podává jednou za 12 hodin, obvykle ne déle než 2-3 dny. Po perorálním podání trvá asi 1,5-2 hodiny, než se dosáhne maximální plazmatické koncentrace. Tento lék se odstraňuje z těla játry a ledvinami.
Klinický účinek ondansetronu (a dalších léků ze stejné skupiny) může být umocněn kombinací s dexamethasonem.
Vyšetření a off-label
Dvojitě zaslepená, randomizovaná kontrolovaná studie z roku 2006 ukázala, že ondansetron může mít hodnotu v léčbě schizofrenie jako doplněk k haloperidolu. Studie zjistila, že kombinace významně zlepšuje negativní příznaky schizofrenie a lidé užívající oba léky zaznamenali méně nežádoucích účinků běžně spojených s haloperidolem; dřívější, menší, otevřená studie zjistila, že ondansetron je užitečný v léčbě tardivní dyskineze vyvolané antipsychotiky u lidí se schizofrenií, a pacienti ve studii také prokázali významné zlepšení příznaků onemocnění.
První studie také zkoumaly ondansetron jako možnou léčbu psychózy v důsledku pokročilé Parkinsonovy nemoci. Jeho schopnost být prospěšný navzdory tomu, že nemá žádné významné antagonistické vlastnosti na dopaminových receptorech nebo na receptoru 5-HT2A, vyvolává zajímavé otázky o etiologii psychózy.
Ondansetron snižuje chuť na alkohol, zejména u alkoholiků s časným nástupem. V jedné studii kognitivně-behaviorální terapie měli pacienti s ondansetronem s časným nástupem alkoholismu ve srovnání s ostatními skupinami ve studii méně nápojů denně a uváděli více dní bez pití vůbec.
Výzkumníci z lékařské fakulty Stanfordovy univerzity prokázali, že ondansetron by mohl být užitečný a účinný při léčbě abstinenčních příznaků závislosti na opioidech. Na rozdíl od stávající léčby methadonem a buprenorfinem není sám o sobě opioidem. A nevyžaduje trvalý dohled jako léčba klonidinem.
V původním experimentu byly použity myši, kterým byly injekčně aplikovány zvyšující se dávky morfinu, analyzovány s naloxonem a poté prošly haplotypickou analýzou za účelem izolace kandidáta genu. Jako primární kandidát se objevil HTR3A, který kóduje 5-HT3 receptor, což jako možnou léčbu navrhlo antagonistu 5-HT3 ondansetronu. Výzkumníci pak byli schopni pomocí modelu akutního podávání morfinu prokázat účinnost při kontrole abstinenčních příznaků u lidí.
Ondansetron blokuje receptor 5-HT3 v enterickém nervovém systému, a tím snižuje stahy tlustého střeva, smyslové vnímání a motilitu. Bylo prokázáno, že tento účinek má velké množství léků v této kategorii, 5-HT3 antagonista, který pozitivně ovlivňuje syndrom dráždivého tračníku s průjmem (IBS-D). Proto byl ondansetron v počátečních studiích účinný v léčbě IBS s převahou průjmu a používá se mimo schválené indikace přesně pro tento účinek.
Byly provedeny dvě malé, placebem kontrolované studie ke zhodnocení účinnosti ondansetronu při postanestetickém třesení, což je častý výskyt po operaci. Bylo zjištěno, že Ondansetron je stejně účinný jako pethidin (meperidin, Demerol) při podání v jedné i.v. dávce před anestezií.
Ondansetron je dobře snášený lék s několika nežádoucími účinky. Nejčastěji hlášenými nežádoucími účinky spojenými s jeho užíváním jsou zácpa, závratě a bolest hlavy. Při užívání tohoto léku nebyly hlášeny žádné významné lékové interakce. Je odbouráván systémem jaterního cytochromu P450 a má malý vliv na metabolismus jiných léků odbourávaných tímto systémem.
Ondansetron • Granisetron • Tropisetron • Dolasetron • Palonosetron
Agonisté: Gastroprokinetické látky: Cinitaprid • Cisaprid • Dazoprid • Metoklopramid • Mosaprid • Prukaloprid • Renzapride • Tegaserod • Velusetrag • Zacopride; Ostatní: 5-MT • BIMU8 • CJ-033,466 • PRX-03140 • RS-67333 • RS-67506 • SL65.0155 • Antagonisté: GR-113,808 • GR-125,487 • L-Lysin • Piboserod • RS-39604 • RS-67532 • SB-203,186
Ibogain • Reserpin • Tetrabenazin
Benserazid • Karbidopa • Genistein • Methyldopa
Nesmyslné: Benmoxin • Karoxazon • Echinopsidin • Furazolidon • Hydralazin • Indantadol • Iproclozid • Iproniazid • Isokarboxazid • Isoniazid • Linezolid • Mebanazin • Metfendrazin • Nialamid • Oktamoxin • Paraxazon • Phenelzin • Pheniprazin • Fenoxypropazin • Pivalylbenzhydrazin • Prokarbazin • Safrazin • Tranylcypromin; MAO-A selektivní: Amiflamin • Bazinaprin • Befloxaton • Befol • Brofaromin • Cimoxaton • Clorgilin • Esupron • Harmala alkaloidy (Harmin, Harmalin, Tetrahydroharmin, Harman, Norharman, atd.) • Methylen Blue • Metralindol • Minaprin • Moclobemid • Pirlindol • Serkloremine • Tetrindol • Toloxaton • Tyrima
Železo (Fe2+) • Hořčík (Mg2+) • Tetrahydrobiopterin • Vitamin B3 (Niacin, Nikotinamid → NADPH) • Vitamin B6 (Pyridoxin, Pyridoxamin, Pyridoxal → Pyridoxal fosfát) • Vitamin B9 (Kyselina listová → Kyselina tetrahydolová) • Vitamin C (Kyselina askorbová) • Zinek (Zn2+)
Posilovače aktivity: BPAP • PPAP; Posilovače rekuperace: Tianeptinum