Suramin je antagonista P2X používaný k léčbě parazitárních onemocnění, jako je spavá nemoc.
P2X receptory jsou skupinou iontových kanálů řízených kationtově permeabilním ligandem, které se otevírají v reakci na extracelulární adenosin 5′-trifosfát (ATP). Patří do větší skupiny receptorů známých jako purinergní receptory. P2X receptory jsou přítomny v různorodé řadě organismů včetně člověka, myši, potkana, králíka, kuřete, zebradu, skokany, motolice a améby.
Základní struktura a nomenklatura
Každý funkční P2X receptor je trimer, tři proteinové podjednotky jsou uspořádány kolem póru propustného pro ionty. Do dnešního dne bylo identifikováno sedm samostatných genů kódujících podjednotky P2X, které jsou označovány jako P2X1 až P2X7.
Všechny podjednotky mají společnou topologii, disponují dvěma plazmatickými membránovými doménami, velkou extracelulární smyčkou a intracelulárním karboxylem a amino terminy. S výjimkou P2X6 může každá podjednotka snadno vytvořit funkční homomerní receptor. P2X receptor složený pouze z podjednotek P2X1 je označován jako P2X1 receptor. Obecná shoda je, že P2X6 nemůže vytvořit funkční homomerní receptor, pokud je vyjádřen samostatně, ale přesto může spolupracovat s ostatními podjednotkami a tvořit funkční heteromerní receptory. Aktuální data naznačují, že s výjimkou P2X7 jsou všechny podjednotky P2X schopny tvořit heteromerní P2X receptory s alespoň jedním dalším typem podjednotky. P2X receptor složený z podjednotek P2X2 a P2X3 je znám jako P2X2/3 receptor.
Vztah mezi strukturou a funkcí P2X receptorů byl předmětem značného výzkumu a byly identifikovány klíčové proteinové domény zodpovědné za regulaci ATP vazby, permeace iontů, dilatace pórů a desenzitizace.
Aktivace a otevření kanálu
ATP se váže na extracelulární smyčku P2X receptoru, načež evokuje konformační změnu ve struktuře iontového kanálu, která má za následek otevření póru propustného pro ionty. To umožňuje kationtům jako Na+ a Ca2+ vstoupit do buňky, což vede k depolarizaci buněčné membrány a aktivaci různých Ca2+-senzitivních intracelulárních procesů. K aktivaci P2X receptoru jsou zapotřebí nejméně tři ATP molekuly, což naznačuje, že ATP se musí vázat na každou ze tří podjednotek, aby se otevřel pór kanálu. Přesný mechanismus, kterým vazba ATP vede k otevření póru P2X receptorového kanálu, není dobře znám, ale v současné době se zkoumá.
Farmakologie daného P2X receptoru je do značné míry dána jeho složením podjednotek. Například P2X1 a P2X3 receptory při pokračující přítomnosti ATP rychle desenzitizují, zatímco P2X7 receptorový kanál zůstává většinou otevřený tak dlouho, dokud se na něj váže ATP. Různé podjednotky také vykazují různou senzitivitu vůči purinergním agonistům, jako jsou ATP, α,β-meATP a BzATP; a antagonistům, jako je pyridoxalfafosfát-6-azofenyl-2′,4′-disulfonová kyselina (PPADS) a suramin . Přetrvávající zájem vzbuzuje skutečnost, že některé P2X receptory (P2X2, P2X4, lidský P2X5 a P2X7) vykazují mnohočetné otevřené stavy v reakci na ATP, charakterizované na čase závislým zvýšením propustnosti velkých organických iontů, jako je N-methyl-D-glukamin (NMDG+) a barviva vázající nukleotidy, jako je jodid propiditý (YO-PRO-1). Zda je tato změna propustnosti způsobena rozšířením samotného póru P2X receptorového kanálu nebo otevřením samostatného póru propustného pro ionty, je předmětem pokračujícího zkoumání.
P2X receptory jsou exprimovány v buňkách ze širokého spektra živočišných tkání. Na presynaptických a postsynaptických nervových terminálech v celém centrálním, periferním a autonomním nervovém systému bylo prokázáno, že P2X receptory modulují synaptický přenos. P2X receptory jsou dále schopny iniciovat kontrakci v buňkách srdečního svalu, kosterního svalstva a různých tkáních hladkého svalstva, včetně tkání cév, chámovodu a močového měchýře. P2X receptory jsou také exprimovány na leukocytech, včetně lymfocytů a makrofágů, a jsou přítomny na krevních destičkách. Existuje určitý stupeň subtypové specifičnosti, pokud jde o to, které podtypy P2X receptorů jsou exprimovány na specifických typech buněk, přičemž P2X1 receptory jsou zvláště výrazné v buňkách hladkého svalstva a P2X2 je rozšířen v celém autonomním nervovém systému. Tyto trendy jsou však velmi obecné a v distribuci podjednotek dochází ke značnému překrývání, přičemž většina buněčných typů exprimuje více než jednu podjednotku. Například podjednotky P2X2 a P2X3 se běžně nacházejí ve společné expresi ve smyslových neuronech, kde se často společně sdružují do funkčních P2X2/3 receptorů.
V souladu se svou širokou distribucí v těle se P2X receptory podílejí na celé řadě fyziologických procesů, včetně:
Ligandem řízené iontové kanály
5-HT receptor (5-HT3 serotoninový receptor (A)) – GABA receptor (GABA A (α1, α2, α3, α4, α5, α6, β1, β2, β3, γ2, γ3, ε), GABA C (ρ1, ρ2)) – Glycinový receptor (α1, α2, β) – Nikotinic acetylcholinový receptor (α1, α2, α3, α4, α5, α7, α9, β1, β2, β3, β4, δ, ε, (α4)2(β2)3, (α7)5, typ Ganglion, typ Muscle)
AMPA (1, 2, 3, 4) – Kainate (1, 2, 3, 5) – NMDA (1, 2A, 2B, 2C, 2D)
Purinergní receptory (P2X (1, 2, 3, 4, 5, 7, L1))