Chemická struktura tricyklického SNRI amitriptylinu.
Tricyklické SNRI jsou třídou inhibitorů zpětného vychytávání serotoninu a noradrenalinu, které byly poprvé použity v 50. letech 20. století.
Tricyklické látky jsou pojmenovány podle molekulární struktury léčiv, která obsahuje tři kruhy atomů (srovnej tetracyklické antidepresivum).
Tricyklické látky jsou často označovány svým marketingovým termínem – „antidepresiva“.
Prvním objeveným tricyklickým SNRI byl imipramin, který byl objeven náhodně při hledání nového antipsychotického léku koncem 50. let 20. století.
Tricyklika je někdy klasifikována jako terciární aminy a sekundární aminy. Obecně platí, že terciální aminy posilují serotonin i nor-epinefrin (adrenergní) a vyvolávají větší sedaci, anticholinergní účinky a ortostatickou hypotenzi. Sekundární aminy působí primárně na nor-epinefrin a mají tendenci mít nižší profil vedlejších účinků.
Přesný mechanismus účinku není dobře znám, nicméně obecně se má za to, že tricyklické SNRI působí tak, že inhibují zpětné vychytávání neurotransmiterů noradrenalinu a serotoninu neurony. Tricyklika může mít také v různé míře afinitu k muskarinovým a histaminovým H1 receptorům. Ačkoli se farmakologický účinek dostavuje okamžitě, příznaky pacienta často nereagují po dobu 2 až 4 týdnů. Ačkoli noradrenalin a dopamin jsou obecně považovány za stimulační neurotransmitery, tricyklické SNRI také zvyšují účinky histaminu H1, a proto má většina z nich sedativní účinky.
Chemie inhibitorů zpětného vychytávání
Chemické působení inhibitorů zpětného vychytávání obecně nebylo dlouhou dobu známo. V srpnu 2007 dvě výzkumné skupiny nezávisle na sobě oznámily, že se tricyklická molekula uchytí k transportnímu proteinu v dutině přiléhající k místu, kde se váže substrát neurotransmiteru, čímž uzamkne substrát na místě a tím zabrání transportu zpětného vychytávání.
Tricyklické SNRI se používají v mnoha aplikacích; jsou indikovány především k léčbě klinické deprese, neuropatické bolesti, noční enurézy a ADHD, ale také se úspěšně používají při bolestech hlavy (včetně migrény), úzkosti, nespavosti, odvykání kouření, bulimia nervosa, syndromu dráždivého tračníku, narkolepsii, patologickém pláči nebo smíchu, přetrvávajících škytavkách, intersticiálních cystitidách a otravách ciguaterou a jako přídatná léčba u schizofrenie.
Po mnoho let byly první volbou pro farmakologickou léčbu deprese. Ačkoli byly stále považovány za účinné, byly stále více nahrazovány SSRI a jinými novějšími léky. Má se za to, že novější SRI mají méně vedlejších účinků a jsou také považovány za méně účinné, pokud jsou použity při pokusu o sebevraždu, protože léčebné a smrtelné dávky (viz terapeutický index) jsou od sebe vzdálenější než u tricyklických SNRI. Tricyklické SNRI se někdy stále používají k léčbě refrakterní deprese, která nereagovala na standardní SSRI terapii. Nejsou považovány za návykové a jsou vhodnější než MAOI. Nežádoucí účinky se obvykle objevují před účinným potlačením deprese; z tohoto důvodu a prostřednictvím jiných mechanismů mohou být nebezpečné, protože může být zvýšena vůle, což dává pacientovi větší schopnost pokusit se o sebevraždu.
Bylo prokázáno, že tricyklické SNRI jsou účinné v léčbě hyperaktivní poruchy s poruchou pozornosti. ADHD je pravděpodobně způsobena nedostatkem dopaminu a norepinefrinu v mozkové prefrontální kůře. Tricyklické SNRI blokují zpětné vychytávání těchto dvou neurotransmiterů. Běžně se používají u pacientů, u kterých jsou psychostimulancia (primární lék na ADHD) neúčinná nebo kontraindikovaná. TCA jsou účinnější v léčbě behaviorálních aspektů ADHD než kognitivní deficity; pomáhají omezovat hyperaktivitu a impulzivitu, ale mají malý vliv na pozornost.
Tricyklika jsou také známá jako účinná analgetika pro různé typy bolesti, zejména neuropatické nebo neuralgické bolesti (jako bolest zad při radikulitidě). Přesný mechanismus jejich analgetického působení není znám, ale předpokládá se, že modulují opioidní systémy v CNS nepřímou serotonergní cestou. Typicky modifikace bolesti vyžaduje nižší dávky než při léčbě deprese (např. amitriptylin v dávce 10 až 30 mg spíše než 75 až 150 mg). Jsou také účinné při profylaxi migrény, ale ne při úlevě od akutního záchvatu migrény. Předpokládá se, že to také souvisí se serotonergními účinky. Existuje však málo důkazů pro analgetický účinek při akutní bolesti.
Tricyklika s větším anti-muskarinovým účinkem (tj. amitriptylin, imipramin a nortriptylin) se mohou ukázat jako užitečná při léčbě noční enurézy (nočního pomočování) u dětí starších 7 let. Lék je třeba postupně vysazovat a celková doba léčby se nedoporučuje delší než 3 měsíce najednou. Předpokládá se, že anticholinergní účinky tricyklik mohou inhibovat močení a/nebo stimulační účinek CNS může vést k snadnějšímu vzrušení, když dojde k podnětu plného močového měchýře. Jeden robustní přehled tricyklik pro léčbu enurézy však zjistil, že přínosy tricyklik jsou relativně malé a přechodné a vzhledem k potenciálně závažným nežádoucím účinkům doporučují další výzkum jiných metod (alarmy nočního pomočování, behaviorální metody, desmopressin), které mohou být pro léčbu tohoto onemocnění vhodnější.
Tolerance k těmto nežádoucím účinkům se často vyvine, pokud se v léčbě pokračuje, nežádoucí účinky mohou být také méně obtěžující, pokud se léčba zahajuje nízkou dávkou a pak se postupně zvyšuje, i když to může oddálit klinický účinek.
Další nežádoucí účinky mohou zahrnovat ospalost, úzkost, neklid, kognitivní a paměťové obtíže, zmatenost, závratě, akatizii, reakce přecitlivělosti, zvýšenou chuť k jídlu s přibýváním na váze, pocení, snížení sexuální schopnosti a touhy, svalové záškuby, slabost, nauzeu a zvracení, hypotenzi, tachykardii a vzácně nepravidelný srdeční rytmus.
Rhabdomyolýza nebo rozpad svalů byly u této skupiny léků hlášeny vzácně.
TCA jsou vysoce metabolizovány jaterními enzymy cytochromu P450. Léky, které inhibují cytochrom P450 (například cimetidin, metylfenidát, antipsychotika a blokátory vápníkových kanálů), mohou způsobit pokles metabolismu tricyklických látek, což vede ke zvýšení koncentrací tricyklických látek v krvi a doprovodné toxicitě. Léky, které prodlužují QT interval, včetně antiarytmik, jako je chinidin, antihistaminika astemizol a terfenadin, a některá antipsychotika mohou zvýšit riziko komorových dysrytmií. TCA mohou zvýšit reakci na alkohol a účinky barbiturátů a jiných látek tlumících CNS. Nežádoucí účinky mohou být také zesíleny jinými léky, které mají antimuskarinové vlastnosti.
Tricyklické předávkování SNRI je významnou příčinou smrtelné otravy léky. Závažná morbidita a mortalita spojená s těmito léky je dobře zdokumentována a je způsobena jejich kardiovaskulární a neurologickou toxicitou. Navíc představují závažný problém u pediatrické populace vzhledem k jejich inherentní toxicitě a dostupnosti těchto léků v domácnosti, když jsou předepsány na pomočování a deprese.
Centrální nervový systém a srdce jsou dva hlavní systémy, které jsou postiženy. Počáteční nebo mírné příznaky zahrnují ospalost, sucho v ústech, nevolnost a zvracení. Závažnější komplikace zahrnují hypotenzi, poruchy srdečního rytmu, halucinace a záchvaty. Časté jsou abnormality elektrokardiogramu (EKG) a může se objevit široká škála srdečních dysrytmií, nejčastější je sinusová tachykardie a opoždění intraventrikulárního vedení (prodloužení QRS). Nejdůležitějšími život ohrožujícími komplikacemi jsou záchvaty a srdeční dysrytmie.
Tricyklika mají úzký terapeutický index, tj. terapeutická dávka se blíží toxické dávce. V lékařské literatuře je nejnižší uváděná toxická dávka 6,7 mg na kg tělesné hmotnosti, požití 10 až 20 mg na kilogram tělesné hmotnosti představuje riziko středně těžké až těžké otravy, i když dávky v rozmezí 1,5 až 5 mg/kg mohou dokonce představovat riziko. Většina toxikologických center předávkuje jakýkoli případ otravy TCA (zejména u dětí) do nemocnice ke sledování. Mezi faktory, které zvyšují riziko toxicity, patří postupující věk, srdeční stav a současné užívání jiných léků. Sérové hladiny léků však nejsou užitečné pro vyhodnocení rizika arytmie nebo záchvatu při tricyklickém předávkování.
Většina toxických účinků TCA je způsobena čtyřmi hlavními farmakologickými účinky. TCA mají anticholinergní účinky, způsobují nadměrnou blokádu zpětného vychytávání norepinefrinu v postgangliové synapsi, přímou alfa-adrenergní blokádu, a co je důležité, blokují sodíkové membránové kanály se zpomalením membránové depolarizace, čímž mají účinky podobné účinkům chinidinu na myokardu.
Počáteční léčba akutního předávkování zahrnuje žaludeční dekontaminaci pacienta. Té je dosaženo podáním aktivního uhlí, které adsorbuje léčivo v gastrointestinálním traktu buď perorálně nebo nasogastrickou sondou. Jiné dekontaminační metody, jako jsou žaludeční pumpy, zvracení vyvolané ipekakem nebo výplach celého střeva, se při otravě TCA nedoporučují.
Symptomatičtí pacienti jsou obvykle sledováni na jednotce intenzivní péče po dobu minimálně 12 hodin, přičemž je věnována zvýšená pozornost údržbě dýchacích cest, spolu s monitorováním krevního tlaku, arteriálního pH a nepřetržitým monitorováním EKG. V případě potřeby je podávána podpůrná terapie, včetně respirační pomoci, udržování tělesné teploty a podávání hydrogenuhličitanu sodného jako antidota. Bikarbonát sodný je podáván intravenózně a bylo prokázáno, že je účinnou léčbou při řešení metabolické acidózy a kardiovaskulárních komplikací při otravě TCA. Pokud léčba bikarbonátem sodným nezlepší srdeční příznaky, mohou být ke zvrácení jakýchkoli srdečních abnormalit použita konvenční antidysrytmická léčiva jako fenytoin a hořčík. Nicméně nebyl prokázán žádný přínos lidokainu nebo jiných antiarytmik třídy 1a a 1c; zdá se, že zhoršují blokádu sodíkových kanálů, zpomalují rychlost vedení a snižují kontraktilitu a měly by být vyloučeny při otravě TCA. Hypotenze se zpočátku léčí tekutinami spolu s bikarbonátem, aby se zvrátila metabolická acidóza (pokud je přítomna), pokud pacient zůstává hypotenzní navzdory tekutinám, pak mohou být ke zvýšení krevního tlaku použita další opatření jako podání epinefrinu, norepinefrinu nebo dopaminu. Dalším potenciálně závažným příznakem jsou záchvaty; často záchvaty vymizí bez léčby, ale podání benzodiazepinu nebo jiného antikonvulziva může být nutné při přetrvávající svalové nadměrné aktivitě. Při léčbě tricyklické toxicity nehraje fysostigmin žádnou roli, protože může zvýšit srdeční toxicitu a způsobit záchvaty.
Tricyklické SNRI se silně vážou na proteiny a mají velký distribuční objem; proto je nepravděpodobné, že by odstranění těchto sloučenin z krve hemodialýzou, hemoperfuzí nebo jinou technikou mělo nějaký významný přínos.
Studie v 90. letech v Austrálii a ve Velké Británii ukázaly, že 8 až 12% předávkování léky bylo po požití TCA. TCA se mohou podílet až na 33% všech smrtelných otrav, na druhém místě za analgetiky.
Tricyklické SNRI byly vyvinuty uprostřed „výbušného zrození“ psychofarmakologie na počátku 50. let. Příběh začíná syntézou chlorpromazinu v prosinci 1950 hlavním chemikem Rhône-Poulenc, Paulem Charpentierem, ze syntetických antihistaminik vyvinutých Rhône-Poulenc ve 40. letech. Jeho psychiatrické účinky byly poprvé zaznamenány v nemocnici v Paříži v roce 1952. První široce užívaný psychiatrický lék, v roce 1955 již generoval značné příjmy jako antipsychotikum. Výzkumní chemici rychle začali zkoumat další deriváty chlorpromazinu.
Prvním hlášeným TCA pro léčbu deprese byl imipramin, imino-dibenzylový analog chlorpromazinu s kódovým označením G22355. Původně nebyl zaměřen na léčbu deprese. Tendence léku vyvolávat manické účinky byla „později popsána jako „u některých pacientů zcela katastrofální“. Paradoxní pozorování mánie vyvolávající sedativa vedlo k testování u depresivních pacientů. První pokus s imipraminem proběhl v roce 1955 a první zprávu o antidepresivních účincích zveřejnil švýcarský psychiatr Ronald Kuhn v roce 1957. Některé testy Geigyho imipraminu, tehdy známého jako Tofranil, proběhly v Münsterlingenské nemocnici poblíž Konstanzu. Geigy se později stal Ceiba-Geigy a nakonec Novartis.
V padesátých a šedesátých letech bylo podáno mnoho patentů týkajících se variací na tyto tříprstencové struktury s aplikací na psychiatrické stavy.
Merck představil druhého člena rodiny TCA, amitriptylin (Elavil), v roce 1961.
Tyto patenty se týkají struktury sloučenin a způsobu jejich chemické syntézy. Pochopení způsobu jejich působení jako inhibitorů zpětného vychytávání a rozvoj serotoninové teorie deprese přišlo v následujících letech.