Benzodiazepiny

Benzodiazepiny zesilují účinek neurotransmiteru kyseliny gama-aminomáselné, což má za následek sedativní, hypnotickou (navozující spánek), anxiolytickou (proti úzkosti), antikonvulzivní, svalovou relaxaci a amnézii. Díky těmto vlastnostem jsou benzodiazepiny užitečné při léčbě úzkosti, nespavosti, agitovanosti, záchvatů, svalových křečí, abstinenčních příznaků alkoholu a jako premedikace při lékařských nebo zubních zákrocích. Benzodiazepiny jsou kategorizovány buď jako krátkodobě, střednědobě nebo dlouhodobě působící. Krátkodobě a střednědobě působící benzodiazepiny jsou preferovány při léčbě nespavosti; dlouhodobě působící benzodiazepiny jsou doporučeny při léčbě úzkosti.

Benzodiazepiny jsou obecně bezpečné a účinné v krátkodobém horizontu, i když se občas vyskytnou kognitivní poruchy a paradoxní účinky, jako je agrese nebo behaviorální disinhibice. Dlouhodobé užívání je kontroverzní kvůli obavám z nežádoucích psychických a fyzických účinků, zvýšenému zpochybňování účinnosti a kvůli tomu, že benzodiazepiny jsou náchylné k vyvolání tolerance, fyzické závislosti a po ukončení užívání abstinenčního syndromu. Vysazení benzodiazepinů obecně vede ke zlepšení fyzického a duševního zdraví. Starší lidé jsou vystaveni zvýšenému riziku, že trpí krátkodobými i dlouhodobými nežádoucími účinky.

Ohledně bezpečnosti benzodiazepinů v těhotenství se vedou spory. I když se nejedná o významné teratogeny, přetrvává nejistota, zda u malého počtu dětí způsobují rozštěp patra a zda se neurobehaviorální účinky objevují v důsledku prenatální expozice; je známo, že u novorozenců způsobují abstinenční příznaky. Benzodiazepiny mohou být užívány při předávkování a mohou způsobit nebezpečné hluboké bezvědomí. Jsou však mnohem méně toxické než jejich předchůdci, barbituráty, a k úmrtí dochází jen zřídka, když je benzodiazepin jediným užívaným lékem. V kombinaci s jinými látkami tlumícími centrální nervový systém, jako je alkohol a opiáty, se zvyšuje možnost toxicity. Benzodiazepiny jsou běžně zneužívány a užívány v kombinaci s jinými drogami, které jsou zneužívány.

Molekulární struktura chlordiazepoxidu, prvního benzodiazepinu. Od roku 1960 byl uváděn na trh firmou Hoffmann-La Roche pod značkou Librium.

První benzodiazepin, chlordiazepoxid (Librium), byl syntetizován v roce 1955 Leo Sternbachem, když pracoval v Hoffmann-La Roche na vývoji uklidňujících prostředků. Farmakologické vlastnosti původně připravených sloučenin byly zklamáním a Sternbach od projektu upustil. O dva roky později, v dubnu 1957, si spolupracovník Earl Reeder všiml „pěkně krystalické“ sloučeniny, která zbyla z ukončeného projektu při jarním úklidu v laboratoři. Tato sloučenina, později pojmenovaná chlordiazepoxid, nebyla v roce 1955 testována kvůli Sternbachovu zaměření na jiné otázky. Vědci očekávali, že farmakologické výsledky budou negativní a doufali, že zveřejní nálezy související s chemií, a tak ji předložili ke standardním testům na zvířatech. Nečekaně vykazovala sloučenina velmi silné sedativní, antikonvulzivní a svalové relaxační účinky. Tyto působivé klinické nálezy vedly k jejímu rychlému zavedení do celého světa v roce 1960 pod značkou Librium. Po chlordiazepoxidu začal být diazepam v roce 1963 uváděn na trh firmou Hoffmann-La Roche pod značkou Valium a po nějakou dobu byly tyto dva komerčně nejúspěšnější léky. Zavedení benzodiazepinů vedlo k poklesu předepisování barbiturátů a v 70. letech 20. století již z velké části nahradily starší léky pro sedativní a hypnotické použití.

Nová skupina léků byla zpočátku lékařskou profesí přijímána s optimismem, ale postupně se objevily obavy; zejména riziko závislosti se ukázalo v 80. letech 20. století. Benzodiazepiny mají jedinečnou historii v tom, že byly zodpovědné za dosud největší hromadnou žalobu proti výrobcům léků ve Spojeném království, která se týkala 14 000 pacientů a 1 800 právních firem, které tvrdily, že výrobci věděli o potenciálu závislosti, ale tuto informaci lékařům záměrně zatajili. Ve stejné době bylo 117 praktických lékařů a 50 zdravotnických úřadů pacienty žalováno o náhradu škody za škodlivé účinky závislosti a abstinenčního syndromu. To vedlo některé lékaře k tomu, že od svých pacientů požadovali podepsaný souhlas a doporučili, aby byli všichni pacienti před zahájením léčby benzodiazepiny dostatečně upozorněni na rizika závislosti a abstinenčního syndromu. Soudní řízení proti výrobcům léků nikdy nedospělo k verdiktu; právní pomoc byla stažena a objevila se obvinění, že konzultantští psychiatři, soudní znalci, byli ve střetu zájmů. Tento spor vedl ke změnám v britském právu, což ztížilo hromadné žaloby.

Přestože byla zavedena antidepresiva s anxiolytickými účinky a zvyšuje se povědomí o nežádoucích účincích benzodiazepinů, receptů na krátkodobou úlevu od úzkosti výrazně neubylo. Pro léčbu nespavosti jsou nyní benzodiazepiny méně populární než nonbenzodiazepiny, které zahrnují zolpidem, zaleplon a eszopiklon. Nonbenzodiazepiny jsou molekulárně odlišné, nicméně působí na benzodiazepinové receptory.

Injekční midazolam v silách 1 mg/ml a 5 mg/ml

Benzodiazepiny mají sedativní, hypnotické, anxiolytické, antikonvulzivní, svalové relaxační a amnézické účinky, které jsou užitečné v různých indikacích, jako je závislost na alkoholu, záchvaty, úzkost, panika, agitovanost a nespavost. Většina se podává perorálně, lze je však podávat i intravenózně, intramuskulárně nebo rektálně.:189 Benzodiazepiny jsou dobře snášeny a obecně jsou krátkodobě bezpečnými a účinnými léky pro širokou škálu stavů. Na jejich účinky se může vyvinout tolerance a je zde také riziko závislosti a po přerušení léčby se může objevit abstinenční syndrom. Tyto faktory v kombinaci s dalšími možnými sekundárními účinky po dlouhodobém užívání, jako jsou poruchy psychomotoriky, kognitivních funkcí nebo paměti, omezují jejich dlouhodobou použitelnost. Mezi účinky dlouhodobého užívání nebo nesprávného užívání patří tendence způsobovat nebo zhoršovat kognitivní deficity, deprese a úzkost.

Vzhledem k jejich účinnosti, snášenlivosti a rychlému nástupu anxiolytického účinku se benzodiazepiny často používají k léčbě úzkosti spojené s panickou poruchou. Mezi odbornými orgány panuje neshoda ohledně dlouhodobého užívání benzodiazepinů u panické poruchy. Pohledy se různí od toho, že benzodiazepiny nejsou dlouhodobě účinné, že by měly být vyhrazeny pro případy rezistence k léčbě nebo že jsou dlouhodobě stejně účinné jako hlavní alternativní látky k selektivním inhibitorům zpětného vychytávání serotoninu.

Pokyny Americké psychiatrické asociace (APA) uvádějí, že benzodiazepiny jsou obecně dobře snášeny a jejich použití pro krátkodobou léčbu panické poruchy je silně podporováno četnými kontrolovanými studiemi. APA uvádí, že není dostatek důkazů pro doporučení některé ze zavedených terapií panické poruchy oproti jiné. Výběr léčby mezi benzodiazepiny, SSRI, SNRI, TCA nebo psychoterapií by měl být založen na anamnéze pacienta, preferenci a dalších individuálních charakteristikách. Selektivní inhibitory zpětného vychytávání serotoninu jsou pravděpodobně nejlepší volbou farmakoterapie pro mnoho pacientů s panickou poruchou, ale benzodiazepiny jsou také často používány a některé studie naznačují, že tyto léky jsou stále užívány s větší frekvencí než SSRI. Jednou z výhod benzodiazepinů je, že zmírňují příznaky úzkosti mnohem rychleji než antidepresiva, a proto mohou být preferovány u pacientů, u kterých je rychlá kontrola příznaků kritická. Tato výhoda je však kompenzována možností vzniku závislosti na benzodiazepinech. APA nedoporučuje benzodiazepiny u osob s depresivními příznaky nebo s nedávnou anamnézou zneužívání návykových látek. Pokyny APA uvádějí, že farmakoterapie panické poruchy by měla obecně pokračovat nejméně po dobu jednoho roku a že klinické zkušenosti podporují pokračování v léčbě benzodiazepiny jako prevenci recidivy. Ačkoli byly vzneseny velké obavy ohledně snášenlivosti a abstinence benzodiazepinů, neexistují důkazy pro významné zvyšování dávek u pacientů užívajících benzodiazepiny dlouhodobě. U mnoha takových pacientů si stabilní dávky benzodiazepinů zachovávají účinnost po dobu několika let.

Pokyny vydané britským Národním institutem pro zdraví a klinickou excelenci (NICE) nedoporučují užívání benzodiazepinů déle než dva až čtyři týdny, protože tolerance a fyzická závislost se rychle rozvíjejí a abstinenční příznaky včetně úzkosti po šesti a více týdnech užívání se objevují. Přesto jsou benzodiazepiny nadále předepisovány k dlouhodobé léčbě úzkostných poruch, i když se jako první možnost léčby antikonvulzivem pregabalinem indikovaným jako léčba druhé nebo třetí linie vhodná k dlouhodobému užívání doporučují specifická antidepresiva a psychologické terapie. NICE uvedlo, že dlouhodobé užívání benzodiazepinů u panické poruchy s agorafobií nebo bez ní je nelicencovanou indikací, nemá dlouhodobou účinnost, a proto se nedoporučuje podle klinických pokynů. Jako terapie první volby u panické poruchy se doporučuje psychologická terapie, jako je kognitivně behaviorální terapie; bylo zjištěno, že užívání benzodiazepinů narušuje terapeutické zisky z těchto terapií.

Benzodiazepiny se obvykle podávají perorálně, nicméně velmi zřídka může být lorazepam nebo diazepam podáván intravenózně k léčbě záchvatů paniky.

Generalizovaná úzkostná porucha

Benzodiazepiny mají robustní účinnost při krátkodobé léčbě generalizované úzkostné poruchy (GAD), ale neprokázaly se jako účinné při celkovém dlouhodobém zlepšování. Podle Národního institutu pro zdraví a klinickou excelenci (NICE) lze benzodiazepiny v případě potřeby použít při okamžité léčbě GAD. Obvykle by se však neměly podávat déle než 2-4 týdny. Jediné léky, které NICE doporučuje pro dlouhodobější léčbu GAD, jsou antidepresiva.

Podobně Kanadská psychiatrická asociace (CPA) doporučuje benzodiazepiny alprazolam, bromazepam, lorazepam a diazepam pouze jako volbu druhé linie, pokud byla léčba dvěma různými antidepresivy neúspěšná. Přestože se jedná o látky druhé linie, mohou být benzodiazepiny po omezenou dobu používány k úlevě od těžké úzkosti a neklidu. Pokyny CPA uvádějí, že po 4-6 týdnech může účinek benzodiazepinů klesnout na úroveň placeba a že benzodiazepiny jsou méně účinné než antidepresiva při zmírňování přežvykových starostí, což je základní příznak GAD. V některých případech však může být dlouhodobá léčba benzodiazepiny jako přídavnou léčbou k antidepresivu odůvodněná.

Benzodiazepiny mohou být užitečné pro krátkodobou léčbu nespavosti. Zlepšují problémy spojené se spánkem tím, že zkracují dobu strávenou v posteli před usnutím, prodlužují dobu spánku a obecně snižují bdělost. Jejich užívání po dobu delší než dva až čtyři týdny se nedoporučuje vzhledem k riziku závislosti. Přednostně se benzodiazepiny užívají přerušovaně a v nejnižší účinné dávce. Zhoršují však kvalitu spánku zvýšením lehkého spánku a snížením hlubokého spánku. Dalšími nevýhodami hypnotik, včetně benzodiazepinů, jsou možná tolerance k jejich účinkům, rebound nespavost a snížení pomalého vlnového spánku a ochranná perioda charakterizovaná rebound nespavostí a prodlouženým obdobím úzkosti a neklidu. Mezi benzodiazepiny schválenými v USA pro léčbu nespavosti se doporučují rychle působící benzodiazepiny s krátkým poločasem rozpadu, jako jsou estazolam, triazolam a temazepam. Delší účinky benzodiazepinů, jako je nitrazepam a diazepam, mají reziduální účinky, které mohou přetrvávat do dalšího dne a obecně se nedoporučují.

Doporučujeme:  Správa

Není jasné, zda jsou nová nonbenzodiazepinová hypnotika (Z-drogy) lepší než krátkodobě působící benzodiazepiny. Účinnost těchto dvou skupin léků je podobná. Podle americké Agentury pro výzkum a kvalitu zdravotní péče nepřímé srovnání naznačuje, že nežádoucí účinky benzodiazepinů mohou být přibližně dvakrát častější než u nonbenzodiazepinů. To může vést k tomu, že jsou non-benzodiazepiny vhodnější jako dlouhodobá léčba nespavosti první volby. Britský Národní institut pro zdraví a klinickou excelenci však nenašel žádný přesvědčivý důkaz ve prospěch Z-drogy. Hodnocení NICE poukázalo na to, že krátkodobě působící Z-drogy byly v klinických studiích nevhodně srovnávány s dlouhodobě působícími benzodiazepiny. Nebyly provedeny žádné studie porovnávající krátkodobě působící Z-drogy s odpovídajícími dávkami krátkodobě působících benzodiazepinů. Na základě toho NICE doporučilo zvolit hypnotikum na základě nákladů a preferencí pacienta.

Bylo argumentováno, že dlouhodobé užívání hypnotik a nadměrné předepisování těchto léků představuje neospravedlnitelné riziko, zejména pro starší osoby, a je škodlivé pro veřejné zdraví obecně.

Prodloužené křečovité epileptické záchvaty jsou lékařskou pohotovostí, kterou lze obvykle účinně řešit podáním rychle účinkujících benzodiazepinů, což jsou účinná antikonvulziva. V nemocničním prostředí jsou intravenózní lorazepam a diazepam volbou první volby s preferencí diazepamu vzhledem k jeho delšímu trvání účinku. V komunitě není intravenózní podání praktické a proto se používá rektální diazepam nebo (v poslední době) bukální midazolam s preferencí midazolamu, protože jeho podání je snadnější a společensky přijatelnější.

Když byly benzodiazepiny poprvé zavedeny, byly s nadšením přijaty k léčbě všech forem epilepsie. Avšak ospalost a snášenlivost se stávají problémy s pokračujícím užíváním a žádný z nich není nyní považován za volbu první linie pro dlouhodobou léčbu epilepsie. Klobazam je široce používán specializovanými klinikami epilepsie po celém světě (ale není dostupný v USA) a klonazepam je populární ve Francii. Ve Velké Británii jsou klobazam i klonazepam volbou druhé linie pro léčbu mnoha forem epilepsie. Klobazam má také užitečnou roli při velmi krátkodobé záchvatové profylaxi a při katamarální epilepsii. Přerušení léčby po dlouhodobém užívání u epilepsie vyžaduje dodatečnou opatrnost kvůli riziku záchvatů rebound. Proto se dávka pomalu snižuje po dobu až šesti měsíců nebo déle.

Chlordiazepoxid je nejběžněji používaný benzodiazepin k detoxikaci alkoholem, ale jako alternativa může být použit diazepam. Oba se používají k detoxikaci jedinců, kteří jsou motivováni přestat pít, a jsou předepisovány na krátkou dobu, aby se snížilo riziko tolerance a závislosti na samotné léčbě benzodiazepiny.:275 Díky benzodiazepinům s delším poločasem je detoxikace snesitelnější a nebezpečné abstinenční účinky alkoholu jsou méně pravděpodobné. Na druhou stranu krátkodobě působící benzodiazepiny mohou vést k průlomovým záchvatům, a proto se nedoporučuje detoxikace v ambulantním prostředí. Oxazepam a lorazepam se často používají u pacientů s rizikem akumulace léku, zejména u starších pacientů a pacientů s cirhózou, protože jsou metabolizovány jinak než jiné benzodiazepiny, a to konjugací.

Benzodiazepiny jsou preferovanou volbou při léčbě abstinenčního syndromu z alkoholu, zejména při prevenci a léčbě nebezpečných komplikací záchvatů a při tlumení těžkého deliria. Lorazepam je jediný benzodiazepin s předvídatelnou intramuskulární absorpcí a je nejúčinnější při prevenci a kontrole akutních záchvatů.

Benzodiazepiny se někdy používají při léčbě akutní úzkosti, protože u většiny jedinců přinášejí rychlou a výraznou nebo středně závažnou úlevu od příznaků; nedoporučují se však déle než 2-4 týdny užívání kvůli riziku tolerance a závislosti a nedostatečné dlouhodobé účinnosti. Ve srovnání s jinou farmakologickou léčbou je u benzodiazepinů dvakrát vyšší pravděpodobnost, že po vysazení povedou k relapsu základního onemocnění. K dlouhodobé léčbě generalizované úzkostné poruchy se doporučují psychoterapie a jiná farmakologická léčba. Antidepresiva mají vyšší míru remise a jsou obecně bezpečná a účinná v krátkodobém i dlouhodobém horizontu.

Benzodiazepiny jsou často předepisovány pro širokou škálu onemocnění. Některé z nejpozoruhodnějších indikací jsou shrnuty níže.

Nejčastější nežádoucí účinky benzodiazepinů souvisí s jejich sedativním a svalově uvolňujícím účinkem. Patří mezi ně ospalost, závratě a snížená bdělost a soustředění. Nedostatečná koordinace může vést k ataxii, pádům a zraněním, zejména u starších osob. Dalším důsledkem je zhoršení řidičských schopností a zvýšené riziko dopravních nehod. Častým nežádoucím účinkem je snížené libido a problémy s erekcí. Mohou se objevit deprese a desinhibice. Při intravenózním podání se může objevit hypotenze a potlačené dýchání. Méně časté nežádoucí účinky zahrnují nevolnost a změny chuti k jídlu, rozmazané vidění, zmatenost, euforii, depersonalizaci a noční můry. Byly popsány případy jaterní toxicity, které jsou však velmi vzácné.:183–189

Někdy dochází k paradoxním reakcím, jako je agrese, násilí, impulzivita, podrážděnost a sebevražedné chování. Tyto reakce byly vysvětleny jako důsledky disinhibice, tedy ztráta kontroly nad společensky nepřijatelným chováním. Paradoxní reakce jsou v obecné populaci vzácné, jejich výskyt je nižší než 1% a jsou podobné jako u placeba. Vyskytují se však častěji u rekreačních násilníků, jedinců s hraniční poruchou osobnosti, dětí a pacientů s režimem vysokých dávek. V těchto skupinách jsou problémy s kontrolou impulzivity zřejmě nejdůležitějším rizikovým faktorem pro disinhibici; významnými riziky jsou také poruchy učení a neurologické poruchy. Většina hlášení o disinhibici se týká vysokých dávek vysoce účinných benzodiazepinů. Paradoxní účinky se mohou objevit také po chronickém užívání benzodiazepinů.

Krátkodobé užívání benzodiazepinů nepříznivě ovlivňuje více oblastí poznávání; především zasahuje do tvorby a konsolidace vzpomínek na nový materiál a může vyvolat úplnou anterográdní amnézii. Výzkumníci však zastávají opačné názory, pokud jde o účinky dlouhodobého podávání. Jeden názor je, že mnohé krátkodobé účinky pokračují v dlouhodobém horizontu a mohou se dokonce zhoršit a po vysazení benzodiazepinů nejsou vyřešeny. Jiný názor tvrdí, že kognitivní deficity u chronických uživatelů benzodiazepinů se objevují jen krátce po podání dávky nebo že příčinou těchto deficitů jsou úzkostné poruchy. Zatímco definitivní studie chybí, prvnímu názoru nedávno dodala podporu metaanalýza 13 malých studií. Tato metaanalýza zjistila, že dlouhodobé užívání benzodiazepinů bylo spojeno se středně závažnými až velkými nežádoucími účinky na všechny oblasti poznávání, přičemž nejčastěji zjištěnou poruchou byla vizuoprostorová paměť. Některými z dalších hlášených poruch byly snížené IQ, koordinace vizomotorů, zpracování informací, verbální učení a koncentrace. Autoři metaanalýzy a pozdější recenzent poznamenali, že použitelnost této metaanalýzy je omezená, protože subjekty byly odebírány většinou z odvykacích klinik, koexistující užívání drog, alkoholu a psychiatrické poruchy nebyly definovány a několik zahrnutých studií provádělo kognitivní měření během ochranné lhůty.

Dlouhodobé nežádoucí účinky benzodiazepinů zahrnují celkové zhoršení fyzického a duševního zdraví a mají tendenci se s časem zvyšovat. Ne každý má však problémy s dlouhodobým užíváním. Mezi nežádoucí účinky mohou patřit kognitivní poruchy a afektivní a behaviorální problémy. Mohou se objevit pocity zmatku, potíže s konstruktivním myšlením, ztráta sexuální touhy, agorafobie a sociální fobie, rostoucí úzkost a deprese, ztráta zájmu o volnočasové aktivity a zájmy, neschopnost prožívat nebo vyjadřovat pocity. Dále se může objevit změněné vnímání sebe sama, prostředí a vztahů.

Tolerance, závislost a abstinence

Diazepam 2 mg a 5 mg tablety diazepamu, které se běžně používají při léčbě abstinenčních příznaků benzodiazepinů.

Hlavním problémem chronického užívání benzodiazepinů je rozvoj tolerance a závislosti. Tolerance se projevuje jako snížený farmakologický účinek a relativně rychle se vyvíjí na sedativní, hypnotické, antikonvulzivní a svalové relaxační účinky benzodiazepinů. Tolerance na antiúzkostné účinky se vyvíjí pomaleji s malým množstvím důkazů o pokračující účinnosti po čtyřech až šesti měsících nepřetržitého užívání. Tolerance na amnézické účinky se obecně nevyskytuje. Existují však kontroverze ohledně tolerance vůči anxiolytickým účinkům s určitými důkazy, že benzodiazepiny si zachovávají účinnost, a protichůdnými důkazy ze systematického přehledu literatury, že tolerance se často vyskytuje, a některými důkazy, že úzkost se může při dlouhodobém užívání zhoršit. Otázka tolerance vůči amnézickým účinkům benzodiazepinů je podobně nejasná. Některé důkazy naznačují, že částečná tolerance se vyvíjí a „porucha paměti je omezena na úzké okno během 90 minut po každé dávce“.

Vysazení benzodiazepinů nebo náhlé snížení dávky i po relativně krátkém průběhu léčby (tři až čtyři týdny) může mít za následek dvě skupiny příznaků – rebound a abstinenční příznaky. Rebound příznaky jsou návrat příznaků, pro které byl pacient léčen, ale horší než dříve. Abstinenční příznaky jsou nové příznaky, které se objevují po vysazení benzodiazepinů. Jsou hlavní známkou fyzické závislosti.

Abstinenční příznaky a léčba

Chlordiazepoxid 5 mg tobolky, které se někdy používají jako alternativa k diazepamu při vysazení benzodiazepinů. Stejně jako diazepam má dlouhý eliminační poločas a dlouhodobě působící aktivní metabolity.

Nejčastějšími příznaky abstinenčního syndromu z benzodiazepinů jsou nespavost, žaludeční potíže, třes, agitovanost, ustrašenost a svalové křeče. Méně častými účinky jsou podrážděnost, pocení, depersonalizace, derealizace, přecitlivělost na podněty, deprese, sebevražedné chování, psychóza, záchvaty a delirium tremens. Závažné příznaky se obvykle objevují v důsledku náhlého nebo příliš rychlého abstinenčního syndromu. Náhlé abstinenční příznaky mohou být nebezpečné, proto se doporučuje postupný redukční režim.

Doporučujeme:  Hlad

Příznaky se mohou objevit i během postupného snižování dávky, ale jsou obvykle méně závažné a mohou přetrvávat jako součást vleklého abstinenčního syndromu i měsíce po vysazení benzodiazepinů. Přibližně u 10 % pacientů se projeví výrazný vleklý abstinenční syndrom, který může přetrvávat mnoho měsíců nebo v některých případech i rok nebo déle. Vleklé příznaky se podobají příznakům pozorovaným během prvních několika měsíců po vysazení, ale obvykle jsou na nižší než akutní úrovni závažnosti. Tyto příznaky se v průběhu času postupně zmírňují a nakonec zcela vymizí.

Benzodiazepiny jsou u pacientů i lékařů pověstné tím, že způsobují těžký a traumatický absťák; je to však z velké části způsobeno tím, že proces absťáku je špatně zvládán. Příliš rychlý absťák z benzodiazepinů zvyšuje závažnost abstinenčního syndromu a zvyšuje míru selhání. Pomalý a postupný absťák přizpůsobený jednotlivci, a je-li indikován, psychologická podpora, je nejúčinnějším způsobem, jak absťák zvládnout. Názor na dobu potřebnou k úplnému absťáku se pohybuje od čtyř týdnů do několika let. Byl navržen cíl kratší než šest měsíců, ale vzhledem k faktorům, jako je dávkování a typ benzodiazepinu, důvody pro předepisování, životní styl, osobnost, stres v životním prostředí a množství dostupné podpory, může být potřeba rok nebo více k vysazení.:183–184 Vysazení je nejlépe zvládnuto převedením fyzicky závislého pacienta na ekvivalentní dávku diazepamu, protože má nejdelší poločas ze všech benzodiazepinů, je metabolizován na dlouhodobě působící aktivní metabolity a je dostupný v tabletách s nízkou účinností, které mohou být pro menší dávky čtvrceny. Dalším přínosem je, že je dostupný v tekuté formě, která umožňuje ještě menší snížení. Jako alternativu lze použít chlordiazepoxid, který má také dlouhý poločas a dlouhodobě působící aktivní metabolity. Při vysazení benzodiazepinů jsou kontraindikovány nonenzodiazepiny, protože jsou zkříženě tolerantní s benzodiazepiny a mohou vyvolat závislost. Alkohol je také zkříženě tolerantní s benzodiazepiny a je toxičtější, a proto je nutná opatrnost, aby se předešlo nahrazení jedné závislosti jinou. Během vysazení se nejlépe pokud možno vyvarujte antibiotik na bázi fluorochinolonu; ta vytěsňují benzodiazepiny z jejich vazebného místa a snižují funkci GABA, a tak mohou zhoršit abstinenční příznaky. Antipsychotika se nedoporučují při vysazení benzodiazepinů (nebo při jiných abstinenčních stavech tlumících CNS), zejména klozapinu, olanzapinu nebo nízkoúčinných fenothiazinů, např. chlorpromazinu, protože snižují práh záchvatů a mohou zhoršit abstinenční účinky; při použití je nutná extrémní opatrnost.

Vysazení dlouhodobě užívaných benzodiazepinů je pro většinu jedinců přínosné. Vysazení dlouhodobě užívaných benzodiazepinů vede obecně ke zlepšení fyzického a duševního zdraví, zejména u starších osob; ačkoli někteří dlouhodobě užívaní uživatelé uvádějí, že užívání benzodiazepinů je i nadále přínosné, může to být důsledkem potlačení abstinenčních účinků.

Vzhledem k jejich svalovému relaxačnímu účinku mohou benzodiazepiny u citlivých jedinců způsobit respirační depresi. Z tohoto důvodu jsou kontraindikovány u lidí s myasthenia gravis, spánkovou apnoe, bronchitidou a CHOPN.[80] Opatrnost je nutná, pokud jsou benzodiazepiny používány u lidí s poruchami osobnosti nebo mentální retardací kvůli častým paradoxním reakcím.[80] Při velké depresi mohou vyvolat sebevražedné tendence[81] a někdy jsou používány k sebevražedným předávkováním.[80] Jedinci s anamnézou zneužívání alkoholu, opioidů a barbiturátů by se obecně měli vyhnout benzodiazepinům, protože existuje riziko život ohrožujících interakcí s těmito léky.[82]

Benzodiazepiny užívané během těhotenství mají nežádoucí účinky na dítě. Náhlé vysazení u těhotných žen závislých na benzodiazepinu může vést ke spontánním potratům a vyvolat sebevražedné představy.

Ve Spojených státech Úřad pro kontrolu potravin a léčiv zařadil benzodiazepiny buď do kategorie D, nebo do kategorie X, což znamená, že byla prokázána možnost poškození plodu v těle matky.[83]

Expozice benzodiazepinům během těhotenství byla spojena s mírně zvýšeným (z 0,06 na 0,07%) rizikem rozštěpu patra u novorozenců, což je kontroverzní závěr, protože některé studie nenalezly žádnou souvislost mezi benzodiazepiny a rozštěpem patra. Jejich užívání nastávajícími matkami krátce před porodem může mít za následek syndrom ochablých novorozenců, novorozenci trpí hypotonií, podchlazením, letargií a dýchacími a krmicími obtížemi.[84] Případy syndromu z vysazení novorozenců byly popsány u novorozenců chronicky vystavených benzodiazepinům in utero. Tento syndrom může být těžké rozpoznat, protože začíná několik dní po porodu, například u chlordiazepoxidu až 21 dní po porodu. Příznaky zahrnují třes, hypertonii, hyperreflexii, hyperaktivitu a zvracení a mohou trvat až tři až šest měsíců.[85] Snižování dávky během těhotenství může snížit její závažnost. Při použití v těhotenství se doporučují ty benzodiazepiny, které mají lepší a delší bezpečnostní záznamy, jako je diazepam nebo chlordiazepoxid, oproti potenciálně škodlivějším benzodiazepinům, jako je alprazolam nebo triazolam. Použití nejnižší účinné dávky po nejkratší dobu minimalizuje rizika pro nenarozené dítě.[86]

Nepříznivé účinky benzodiazepinů se zvyšují a přínosy se snižují u starších osob. Nepříznivé účinky na poznávání mohou být zaměněny za účinky stáří.[87][88]

Přínosy benzodiazepinů jsou nejmenší a rizika největší u starších osob.[89][88] Starší osoby jsou vystaveny zvýšenému riziku závislosti a jsou citlivější k nežádoucím účinkům, jako jsou problémy s pamětí, denní sedace, zhoršená pohybová koordinace a zvýšené riziko nehod a pádů motorových vozidel.[90] Dlouhodobé účinky benzodiazepinů a závislosti na benzodiazepinech u starších osob se mohou podobat demenci, depresi nebo úzkostným syndromům a postupem času se postupně zhoršují. Nežádoucí účinky na poznávání lze zaměnit za účinky stáří. Přínosy vysazení zahrnují zlepšení poznávání, bdělost, pohyblivost, sníženou rizikovou inkontinenci a snížené riziko pádů a zlomenin. Úspěch postupného snižování benzodiazepinů je u starších osob stejně velký jako u mladších osob. Benzodiazepiny by měly být předepisovány starším lidem pouze s opatrností a pouze po krátkou dobu v nízkých dávkách.[87][91] Krátkodobé až střednědobě působící benzodiazepiny jsou preferovány u starších lidí, jako je oxazepam a temazepam. Vysoká účinnost benzodiazepinů alprazolam a triazolam a dlouhodobě působících benzodiazepinů se u starších lidí nedoporučuje kvůli zvýšeným nežádoucím účinkům. Jako alternativa k benzodiazepinům se někdy používají nonnbenzodiazepiny jako zaleplon a zolpidem a nízké dávky sedativních antidepresiv.[91][92]

Dlouhodobé užívání benzodiazepinů je spojováno se zvýšeným rizikem kognitivních poruch, ale jeho vztah k demenci zůstává neprůkazný.[93] Souvislost užívání benzodiazepinů a kognitivního poklesu v minulosti je nejasná, některé studie uvádějí nižší riziko kognitivního poklesu u bývalých uživatelů, některé neshledávají žádnou souvislost a některé naznačují zvýšené riziko kognitivního poklesu.[94]

Benzodiazepiny jsou někdy předepisovány k léčbě behaviorálních příznaků demence. Nicméně podobně jako antidepresiva mají málo důkazů o účinnosti, i když antipsychotika prokázala určitý přínos.[95][96] Kognitivní škodlivé účinky benzodiazepinů, které se vyskytují často u starších osob, mohou také zhoršit demenci.[97]

Benzodiazepiny mají podobnou chemickou strukturu a jejich účinky na člověka jsou vyvolány především alosterickou modifikací specifického druhu neurotransmiterového receptoru, GABAA receptoru, která zvyšuje vodivost tohoto inhibičního kanálu; výsledkem jsou různé léčebné účinky i nežádoucí účinky benzodiazepinů.[98] Známé jsou i další méně důležité mechanismy účinku.[99][100]

Vlevo: 1,4-benzodiazepinový kruhový systém. Vpravo: 5-fenyl-1H-benzo[e][1,4]diazepin-2(3H)-on tvoří kostru mnoha nejběžnějších benzodiazepinových léčiv, jako je diazepam (substituovaný 7-chlor-1-methyl).

Farmakoforní model vazebného místa benzodiazepinu na GABAA receptoru.[101] Bílé tyčinky představují atomy uhlíku benzodiazepinového diazepamu, zatímco zelená představuje atomy uhlíku nonbenzodiazepinu CGS-9896. Červené a modré tyčinky jsou atomy kyslíku a dusíku, které jsou přítomny v obou strukturách. Červené koule označené H1 a H2/A3 jsou místa pro darování a přijetí vodíkové vazby v receptoru, zatímco L1, L2 a L3 označují místa pro vazbu lipofilií.

Termín benzodiazepin je chemický název pro systém heterocyklického kruhu (viz obrázek vpravo), který je fúzí mezi systémem benzenového a diazepinového kruhu.[102] Podle Hantzschovy-Widmanovy nomenklatury je diazepin heterocyklus se dvěma atomy dusíku, pěti atomy uhlíku a maximálním možným počtem kumulativních dvojných vazeb. Předpona „benzo“ označuje benzenový kruh, který se spojil s diazepinovým kruhem.[102]

Benzodiazepinové léky jsou substituovány 1,4-benzodiazepiny, i když chemický termín může odkazovat na mnoho jiných sloučenin, které nemají užitečné farmakologické vlastnosti. Různé benzodiazepinové léky mají různé postranní skupiny připojené k této centrální struktuře. Různé postranní skupiny ovlivňují vazbu molekuly na GABAA receptor a tak modulují farmakologické vlastnosti.[98] Mnoho farmakologicky aktivních „klasických“ benzodiazepinových léků obsahuje substrukturu 5-fenyl-1H-benzo[e][1,4]diazepin-2(3H)-one (viz obrázek vpravo).[103]

Nonbenzodiazepiny se také vážou na vazebné místo benzodiazepinů na GABAA receptoru a mají podobné farmakologické vlastnosti. Zatímco nonbenzodiazepiny jsou ze své definice strukturálně nesouvisející s benzodiazepiny, obě třídy léků mají společný farmakodor (viz obrázek vpravo dole), který vysvětluje jejich vazbu na společné receptorové místo.[101]

Benzodiazepiny působí tak, že zvyšují účinnost přirozené chemické látky v mozku, GABA, a snižují dráždivost určitých typů mozkových buněk zvaných neurony. To snižuje komunikaci mezi neurony, a má tedy uklidňující účinek na mnoho funkcí mozku.

Schematický diagram komplexu (α1)2(β2)2(γ2) GABAA receptorů, který zobrazuje pět proteinových podjednotek, které tvoří receptor, pór chloridového (Cl-) iontového kanálu ve středu, dvě GABA aktivní vazebná místa na α1 a β2 rozhraní a benzodiazepinové (BZD) alosterické vazebné místo na α1 a γ2 rozhraní.

Doporučujeme:  Přenosné prvky

GABA kontroluje excitabilitu neuronů vazbou na GABAA receptor.[98] GABAA receptor je proteinový komplex nacházející se v synapsích neuronů. Všechny GABAA receptory obsahují iontový kanál, který vede chloridové ionty přes membrány neuronů a dvě vazebná místa pro neurotransmiter kyselinu gama-aminomáselnou (GABA), zatímco podskupina komplexů GABAA receptorů obsahuje také jedno vazebné místo pro benzodiazepiny. Vazba benzodiazepinů na tento receptorový komplex podporuje vazbu GABA, která následně zvyšuje vedení chloridových iontů přes membránu neuronů. Tato zvýšená vodivost zvyšuje membránový potenciál neuronu, což vede k inhibici neuronální palby. Navíc různé podtypy GABAA receptorů mají různou distribuci v různých oblastech mozku, a proto kontrolují odlišné neuronální obvody. Aktivace různých podtypů GABAA receptorů benzodiazepiny tedy může mít za následek odlišné farmakologické účinky.[104] Pokud jde o mechanismus účinku benzodiazepinů, jejich podobnost je příliš velká na to, aby je bylo možné rozdělit do jednotlivých kategorií, jako jsou anxiolytické nebo hypnotické. Například hypnotikum podávané v nízkých dávkách vyvolá účinky zmírňující úzkost, zatímco benzodiazepin prodávaný jako lék proti úzkosti vyvolá ve vyšších dávkách spánek.[105]

Podskupina GABAA receptorů, které také vážou benzodiazepiny, je označována jako benzodiazepinové receptory (BzR). GABAA receptor je heteromer složený z pěti podjednotek, nejčastěji dvou α, dvou β a jednoho γ (α2β2γ). Pro každou podjednotku existuje mnoho podtypů (α1-6, β1-3 a γ1-3). GABAA receptory, které jsou tvořeny různými kombinacemi podtypů podjednotek, mají různé vlastnosti, různou distribuci v mozku a různé aktivity vzhledem k farmakologickým a klinickým účinkům.[106] Benzodiazepiny se vážou na rozhraní α a γ podjednotek na GABAA receptoru. Vazba také vyžaduje, aby alfa podjednotky obsahovaly reziduum histidinové aminokyseliny (tj. α1, α2, α3 a α5 obsahující GABAA receptory). Z tohoto důvodu benzodiazepiny nevykazují žádnou afinitu k GABAA receptorům obsahujícím α4 a α6 podjednotky s argininem místo histidinového rezidua.[107]

Jakmile se benzodiazepinový ligand naváže na benzodiazepinový receptor, uzamkne benzodiazepinový receptor do konformace, ve které má větší afinitu k GABA neurotransmiteru. Tím se zvyšuje frekvence otevírání přidruženého chloridového iontového kanálu a hyperpolarizuje membrána přidruženého neuronu. Inhibiční účinek dostupného GABA je potencován, což vede k sedativním a anxiolytickým účinkům. Různé benzodiazepiny mohou mít dále různou afinitu k BzR tvořenou různou kolekcí podjednotek. Například ty s vysokou aktivitou na α1 jsou spojeny se silnějšími hypnotickými účinky, zatímco ty s vyšší afinitou k GABAA receptorům obsahujícím α2 a/nebo α3 podjednotky mají dobrou antiúzkostnou aktivitu.[108]

Léky ze skupiny benzodiazepinů také interagují s periferními benzodiazepinovými receptory. Periferní benzodiazepinové receptory jsou přítomny ve tkáních periferního nervového systému, gliálních buňkách a v menší míře v centrálním nervovém systému.[109] Tyto periferní receptory nejsou strukturálně příbuzné ani vázané na GABAA receptory. Modulují imunitní systém a podílejí se na tělesné reakci na poranění.[99][110] Benzodiazepiny také fungují jako slabé inhibitory zpětného vychytávání adenosinu. Bylo naznačeno, že některé jejich antikonvulzivní, anxiolytické a svalové relaxační účinky mohou být částečně zprostředkovány tímto působením.[100]

Benzodiazepin lze zařadit do jedné ze tří skupin podle jeho eliminačního poločasu nebo podle doby, za kterou tělo eliminuje polovinu dávky. Některé benzodiazepiny mají dlouhodobě působící aktivní metabolity, jako je diazepam a chlordiazepoxid, které jsou metabolizovány na desmethyldiazepam. Desmethyldiazepam má poločas 36 – 200 hodin.

Jednotlivé benzodiazepiny mohou mít různé interakce s určitými léky. V závislosti na metabolické dráze mohou být benzodiazepiny zhruba rozděleny do dvou skupin. Největší skupinu tvoří ty, které jsou metabolizovány enzymy cytochromu P450 (CYP450) a mají významný potenciál pro interakce s jinými léky. Druhou skupinu tvoří ty, které jsou metabolizovány glukuronidací, jako jsou lorazepam, oxazepam a temazepam a obecně mají málo lékových interakcí.[80]

Mnoho léků, včetně perorální antikoncepce, některých antibiotik, antidepresiv a antimykotik, inhibuje enzymy cytochromu v játrech. Snižují rychlost eliminace benzodiazepinů, které jsou metabolizovány CYP450, což vede k možné nadměrné kumulaci léků a zvýšeným vedlejším účinkům. Naopak léky, které indukují enzymy cytochromu P450, jako je třezalka tečkovaná, antibiotikum rifampicin a antikonvulziva karbamazepin a fenytoin, urychlují eliminaci mnoha benzodiazepinů a snižují jejich účinek.[82][111] Užívání benzodiazepinů s alkoholem, opioidy a dalšími látkami tlumícími centrální nervový systém zesiluje jejich účinek. To často vede ke zvýšené sedaci, zhoršené motorické koordinaci, potlačenému dýchání a dalším nežádoucím účinkům, které mohou být potenciálně smrtelné.[82][111] Antacida mohou zpomalit absorpci některých benzodiazepinů; tento účinek je však okrajový a nekonzistentní.[82]

Použití přípravku Flumazenil je kontroverzní po předávkování benzodiazepiny.

I když jsou benzodiazepiny při předávkování mnohem bezpečnější než jejich předchůdci, barbituráty, i tak mohou při předávkování způsobit problémy. Samotné benzodiazepiny jen zřídka způsobují vážné komplikace při předávkování;[112] Statistiky v Anglii ukázaly, že benzodiazepiny jsou zodpovědné za 3,8 % všech úmrtí způsobených otravou jedinou drogou. Kombinace těchto drog s alkoholem, opiáty nebo tricyklickými antidepresivy však výrazně zvyšuje toxicitu.[113][114] Starší lidé jsou citlivější na vedlejší účinky benzodiazepinů a při jejich dlouhodobém užívání může dokonce dojít k otravě.[115] Různé benzodiazepiny se liší svou toxicitou; alprazolam se jeví jako nejtoxičtější při předávkování a při použití s jinými drogami.[116] Příznaky předávkování benzodiazepiny mohou zahrnovat: ospalost, nesrozumitelnou řeč, nystagmus, hypotenzi, ataxii, kóma, respirační depresi a kardiorespirační zástavu.[114]

Existuje reverzní látka pro benzodiazepiny, flumazenil (Anexat). Jeho použití jako protilátky při předávkování je však kontroverzní.[117] Existují četné kontraindikace jeho použití. Je kontraindikován u pacientů s dlouhodobým užíváním benzodiazepinů v anamnéze, u těch, kteří požili látku, která snižuje práh záchvatů nebo může způsobit arytmii, a u těch s abnormálními životními funkcemi.[118] Jedna studie zjistila, že pouze 10% populace pacientů s předávkováním benzodiazepiny jsou vhodnými kandidáty pro léčbu flumazenilem.[119]

Alprazolam „Bars“ 2 mg tablety

Benzodiazepiny jsou považovány za hlavní drogy zneužívání. Mezinárodně jsou benzodiazepiny kategorizovány jako drogy kontrolované Schedule IV, kromě flunitrazepamu, který je drogou Schedule III podle Úmluvy o psychotropních látkách.[120] Určité odchylky v doplňování léků existují v jednotlivých zemích; například ve Spojeném království midazolam a temazepam jsou drogy kontrolované Schedule III.[121] Zneužívání benzodiazepinů se pohybuje od občasných záchvatů na velkých dávkách až po chronické a nutkavé zneužívání drog ve vysokých dávkách.[122] Zneužívání benzodiazepinů je většinou omezeno na jedince, kteří zneužívají jiné drogy, tj. polydrogové násilníky. Většina předepsaných uživatelů nezneužívá své léky.[123]

Benzodiazepiny se užívají rekreačně a problematickými osobami, které špatně užívají léky. Úmrtnost je vyšší u osob, které špatně užívají více léků, které také užívají benzodiazepiny. Těžké užívání alkoholu také zvyšuje úmrtnost mezi uživateli více léků. Závislost a tolerance, často spojená se zvyšováním dávek, na benzodiazepiny se může rychle rozvinout mezi osobami, které špatně užívají léky; abstinenční syndrom se může objevit již po třech týdnech nepřetržitého užívání. Dlouhodobé užívání má potenciál vyvolat jak fyzickou, tak psychickou závislost a závažné abstinenční příznaky, jako jsou deprese, úzkostné a panické záchvaty a agorafobie. Benzodiazepiny a zejména temazepam se někdy užívají intravenózně, což, pokud se provádí nesprávně nebo nesterilním způsobem, může vést ke zdravotním komplikacím včetně abscesů, celulitidy, tromboflebitidy, arteriální punkce, hluboké žilní trombózy a gangrény. Sdílení injekčních stříkaček a jehel za tímto účelem také přináší možnost přenosu hepatitidy, AIDS a dalších onemocnění. Benzodiazepiny jsou také zneužívány intranazálně, což může mít další zdravotní následky. Jakmile je závislost na benzodiazepinu prokázána, klinický lékař obvykle pacienta konvertuje na ekvivalentní dávku diazepamu před zahájením programu postupného snižování.[124]

Průzkum australské policie mezi zadrženými v letech 1999–2005 přinesl předběžná zjištění, že uživatelé benzodiazepinů, kteří se sami přihlásili, byli s menší pravděpodobností než zadržení neužívající osoby, že budou pracovat na plný úvazek, a s větší pravděpodobností budou dostávat státní dávky, užívat metamfetamin nebo heroin a budou zatčeni nebo uvězněni.[125] Benzodiazepiny se někdy používají k kriminálním účelům; slouží k zneškodnění oběti v případech znásilnění s pomocí drog nebo loupeže.[126]

Poznámka: Kompletní seznam GABAA pozitivních alosterických modulátorů najdete v navboxu GABAA receptoru PAM.

Bromazepam •
Camazepam •
Carburazepam •
Chlordiazepoxid •
Cinolazepam •
Clonazepam •
Clorazepate •
Cyprazepam •
Delorazepam •
Demoxepam •
Diazepam •
Doxefazepam •
Elfazepam •
Ethyl carfluzepate •
Ethyl dirazepate •
Ethyl loflazepate •
Fletazepam •
Fludiazepam •
Flunitrazepam •
Flurazepam •
Flutemazepam •
Flutoprazepam •
Fosazepam •
Gidazepam •
Halazepam •
Iclazepam •
Lopirazepam •
Lorazepam •
Lormetazepam •
Meclonazepam •
Medazepam •
Menitrazepam •
Metaclazepam •
Motrazepam •
Nimetazepam •
Nitrazepam
Nitrazepam •
Nordazepam
Nortetrazepam •
Oxazepam •
Phenazepam •
Pinazepam •
Pivoxazepam •
Prazepam •
Proflazepam •
Quazepam •
QH-II-66 •
Reclazepam •
Sulazepam •
Temazepam •
Tetrazepam •
Tolufazepam •
Tuclazepam •
Uldazepam

Arfendazam • Clobazam • Lofendazam • Triflubazam

Girisopam • GYKI-52466 • GYKI-52895 • Nerisopam • Tofisopam

Adinazolam •
Alprazolam •
Estazolam •
Flubromazolam •
Triazolam

Bretazenil •
Climazolam •
Flumazenil •
Imidazenil •
L-655,708 •
Loprazolam •
Midazolam •
PWZ-029 •
Ro15-4513 •
Ro48-6791 •
Ro48-8684 •
Sarmazenil •
SH-053-R-CH3-2′F

Cloxazolam •
Flutazolam •
Haloxazolam •
Mexazolam •
Oxazolam

Brotizolam • Ciclotizolam • Clotiazepam • Etizolam

Ripazepam • Zolazepam • Zomebazam

Bentazepam • Devazepid • Ketazolam • Razobazam • Tifluadom

{Valpromide} {Valnoctamide}

{Pheneturid} {Phenacemide}

{Gabapentin} {Vigabatrin} {Progabide} {Pregabalin}

Trimethadion • Paramethadion • Ethadion

{Brivaracetam} {Levetiracetam} {Nefiracetam} {Seletracetam}

{Ethotoin} {Fenytoin} {Mefenytoin} {Fosphenytoin}

{Acetazolamid} {Ethoxzolamid} {Sultiame} {Methazolamid} {Zonisamid}

{Ethosuximid} {Phensuximid} {Mesuximid}

{Kyselina valproová} {Natrium-valproát} {Valproát semisodný} {Tiagabin}

Clobazam · Clonazepam · Clorazepat · Diazepam · Midazolam · Lorazepam · Nitrazepam

{Fenobarbital}
{Methylfenobarbital}
{Metharbital}
{Barbexaclon}