Receptor folikuly stimulujícího hormonu nebo FSH-receptor (FSHR) je transmembránový receptor, který interaguje s folikuly stimulujícím hormonem (FSH) a představuje receptor spřažený s G proteinem (GPCR). Jeho aktivace je nezbytná pro hormonální fungování FSH. FSHR se nacházejí ve vaječnících, varlatech a děloze.
Gen pro FSHR se u lidí nachází na chromozomu 2 p21. Genovou sekvenci FSHR tvoří asi 2 080 nukleotidů.
Sedm transmembránových α-helixových struktur receptoru spřaženého s G proteinem, jako je FSHR
FSHR se skládá z 695 aminokyselin a má molekulovou hmotnost asi 76 kDa. Stejně jako ostatní GPCR, FSH-receptor má sedm membránových domén nebo transmembránových helicí.
Vazba ligandu a přenos signálu
Po navázání FSH externě na membránu dochází k transdukci signálu, který aktivuje G protein, který je na receptor navázán interně. S navázaným FSH receptor posouvá konformaci a tím mechanicky aktivuje G protein, který se oddělí od receptoru a aktivuje cAMP systém.
Předpokládá se, že molekula receptoru existuje v konformní rovnováze mezi aktivním a neaktivním stavem. Vazba FSH na receptor posouvá rovnováhu mezi aktivním a neaktivním receptorem. FSH a agonisté FSH posouvají rovnováhu ve prospěch aktivních stavů; antagonisté FSH posouvají rovnováhu ve prospěch neaktivních stavů. Aby buňka reagovala na FSH, stačí aktivovat pouze malé procento (~1%) receptorových míst.
Fosforylace proteinkinázami závislými na cAMP
Cyklické AMP-dependentní proteinové kinázy (proteinkináza A) jsou aktivovány signálním řetězcem přicházejícím z G proteinu (který byl aktivován FSH-receptorem) přes adenylátcyklázu a cyklický AMP (cAMP).
Tyto proteinové kinázy jsou přítomny jako tetramer se dvěma regulačními jednotkami a dvěma katalytickými jednotkami. Po navázání cAMP na regulační jednotky se katalytické jednotky uvolní a zahájí fosforylaci proteinů vedoucí k fyziologickému působení. Cyklické AMP-regulační dimery jsou degradovány fosfodiesterázou a uvolní 5’AMP. DNA v buněčném jádru se váže na fosforylované proteiny přes cyklický AMP response element (CRE), což vede k aktivaci genů.
Signál je zesílen zapojením cAMP a výslednou fosforylací. Proces je modifikován prostaglandiny. Dalšími buněčnými regulátory jsou intracelulární koncentrace vápníku modifikovaná fosfolipázou, kyselinou dusičnou a dalšími růstovými faktory.
Receptor FSH může také aktivovat extracelulární signálem regulované kinázy (ERK).
V mechanismu zpětné vazby tyto aktivované kinázy fosforylují receptor. Čím déle je receptor aktivní, tím více je kináz aktivováno, tím více je receptorů fosforylováno.
Ve vaječníku je FSH receptor nezbytný pro tvorbu folikulů a je exprimován na buňkách granulosy.
U muže byl identifikován FSH receptor na Sertoliho buňkách, které jsou kritické pro spermatogenezi.
FSHR je exprimována během luteální fáze v sekrečním endometriu dělohy.
Upregulace odkazuje na zvýšení počtu receptorových míst na membráně. Estrogen upreguluje receptorová místa FSH. FSH zase stimuluje granulózové buňky k produkci estrogenů. Tato synergická aktivita estrogenu a FSH umožňuje růst a vývoj folikulů ve vaječníku.
FSHR se stane desenzitizovanou, pokud je po určitou dobu vystavena FSH. Klíčovou reakcí této downregulace je fosforylace intracelulární (nebo cytoplazmatické) receptorové domény proteinovými kinázami. Tento proces odpojuje Gs protein od FSHR. Dalším způsobem desenzitizace je odpojení regulačních a katalytických jednotek cAMP systému.
Downregulace odkazuje na pokles počtu receptorových míst. Toho lze dosáhnout metabolizací vázaných FSHR míst. Vázaný komplex FSH-receptorů je přenesen boční migrací do „potažené jámy“, kde jsou takové jednotky koncentrovány a poté stabilizovány pomocí struktury klathrinů. Stisknutá potažená jáma je internalizována a degradována lysosomy. Proteiny mohou být metabolizovány nebo může být receptor recyklován. Použití dlouhodobě působících agonistů sníží regulaci populace receptorů.
Protilátky proti FSHR mohou zasahovat do aktivity FSHR.
U některých pacientek s ovariálním hyperstimulačním syndromem mohou být přítomny mutace v genu pro FSHR, což je činí citlivějšími na stimulaci gonadotropiny.
U žen s 46 XX gonadální dysgenezí dochází k primární amenoree s hypergonadotropním hypogonadismem. Existují formy 46 xx gonadální dysgeneze, kdy byly hlášeny abnormality FSH-receptoru a předpokládá se, že jsou příčinou hypogonadismu.
Polymorfismus může ovlivnit populace FSH receptorů a vést k horší odpovědi u neplodných žen, které dostávají FSH léky na IVF.
Gilman a Martin Rodbell obdrželi v roce 1994 Nobelovu cenu za lékařství a fyziologii za objev proteinového systému G.
CRH – FSH – LHRH – TRH – Somatostatin
Vasopresin (1A, 1B, 2) – Oxytocin – LHCG – cytokinový receptor typu I (GH, Prolaktin) – TSH
Atriální natriuretický faktor – kalcitonin – cholecystokinin – VIP
Delta – Kappa – Mu – Sigma (1, 2) – Nociceptin
Angiotenzin – Bradykinin/Tachykinin (TACR1) – Kalcitonin genově příbuzný peptid – Galanin – GPCR neuropeptid (B/W, FF, S, Y) – Neurotenzin
Abarelix, Cetrorelix, Ganirelix