Antihistaminikum je léčivo, které slouží ke snížení nebo odstranění účinků zprostředkovaných histaminem, endogenním chemickým mediátorem uvolněným při alergických reakcích, působením na histaminový receptor. Pouze látky, u nichž je hlavní terapeutický účinek zprostředkován negativní modulací histaminových receptorů, se označují jako antihistaminika – jiné látky mohou mít antihistaminergní účinek, ale nejsou skutečnými antihistaminiky.
V běžném užívání se termín antihistaminikum vztahuje pouze na antagonisty H1-receptorů, známé také jako H1-antihistaminika. Bylo zjištěno, že tato H1-antihistaminika jsou ve skutečnosti inverzními agonisty histaminového H1-receptoru, spíše než antagonisty jako takovými. (Leurs, Church & Taglialatela, 2002)
Při alergických reakcích alergen (typ antigenu) interaguje s povrchovými IgE protilátkami na žírných buňkách a bazofilech a kříží se s nimi. Jakmile se vytvoří komplex mastocyt-protilátka-antigen, nastane komplexní řada událostí, které nakonec vedou k buněčné degranulaci a uvolnění histaminu (a dalších chemických mediátorů) ze žírné buňky nebo bazofilu. Po uvolnění může histamin reagovat s lokálními nebo rozšířenými tkáněmi prostřednictvím histaminových receptorů.
Histamin působící na H1-receptory vyvolává svědění, vazodilataci, hypotenzi, návaly horka, bolest hlavy, tachykardii, bronchokonstrikci, zvyšuje vaskulární propustnost, zesiluje bolest a další. (Simons, 2004)
I když H1-antihistaminika tyto účinky zmírňují, jsou účinná pouze tehdy, pokud se podávají před vystavením alergenu. U závažných alergií, jako je anafylaxe nebo angioedém, mohou být tyto účinky natolik závažné, že mohou být život ohrožující. Epinefrin, často ve formě autoinjektoru (Epi-pen), vyžadují lidé s touto hypersenzitivitou.
Klinické použití antihistaminik
Antihistaminika lze podávat lokálně (přes kůži, nos nebo oči) nebo systémově, podle povahy alergického stavu.
Autoři American College of Chest Physicians Updates on Cough Guidelines (2006)doporučují, aby při kašli spojeném s běžným nachlazením byla antihistaminika první generace dekongestiva účinnější než novější antihistaminika bez edace. Antihistaminika první generace zahrnují difenhydramin (Benadryl); karbinoxamin (Clistin); Clemastin (Tavist);chlorfeniramin (Chlor-Trimeton) a
bromfeniramin (Dimetan).
Nežádoucí účinky jsou nejčastěji spojovány s první generací H1-antihistaminik. Je to způsobeno jejich relativní nedostatečnou selektivitou k H1-receptoru.
Antagonisté první generace H1-receptorů
Jedná se o nejstarší antihistaminergní léky a jsou relativně levné a široce dostupné. Jsou účinné při úlevě od alergických příznaků, ale jsou typicky také středně až vysoce účinnými antagonisty muskarinových acetylcholinových receptorů (anticholinergními). Tyto látky mají také běžně účinek na α-adrenergní receptory a/nebo 5-HT receptory. Tato nedostatečná selektivita receptorů je základem špatného profilu snášenlivosti některých těchto látek, zejména ve srovnání s H1 antihistaminiky druhé generace. Odpověď pacienta a výskyt nežádoucích účinků se velmi liší mezi třídami a mezi látkami v rámci tříd.
Prvním objeveným H1-antihistaminikem byl piperoxan, jehož autory jsou Jeff Forneau a Daniel Bovet (1933) ve snaze vyvinout na Ryersonově univerzitě model zvířete-morčete pro anafylaxi. Za svůj přínos získal Bovet v roce 1957 Nobelovu cenu za fyziologii nebo medicínu. Po jejich objevu byla v následujících desetiletích vyvinuta první generace H1-antihistaminik. Lze je klasifikovat na základě chemické struktury a látky v rámci těchto skupin mají podobné vlastnosti.
Ethylendiaminy byly první skupinou klinicky účinných H1-antihistaminik, která byla vyvinuta.
Prototypem látky v této skupině byl difenhydramin. V této skupině jsou pozorovány významné anticholinergní nežádoucí účinky, stejně jako sedace, ale výskyt gastrointestních nežádoucích účinků je relativně nízký. (Nelson, 2002; Rossi, 2004)
Izomerie je významným faktorem aktivity látek v této skupině. Například E-triprolidin je 1000krát účinnější než Z-triprolidin. Tento rozdíl souvisí s umístěním a uložením molekul v vazebném místě histaminového H1-receptoru. (Nelson, 2002) Alkylaminy mají relativně méně sedativních a gastrointestinálních nežádoucích účinků, ale relativně větší výskyt paradoxní stimulace CNS. (Rossi, 2004)
Tyto sloučeniny jsou strukturně příbuzné ethylendiaminům a ethanolaminům a vyvolávají významné anticholinergní nežádoucí účinky. Sloučeniny z této skupiny se často používají při kinetóze, závrati, nevolnosti a zvracení. Do této chemické skupiny patří také H1-antihistaminikum cetirizin druhé generace. (Nelson, 2002)
Tyto sloučeniny se od fenothiazinových antipsychotik liší charakteristikou substituce a řetězce. (Nelson, 2002) Jsou také strukturně příbuzné s tricyklickými antidepresivy, což vysvětluje antihistaminergní nežádoucí účinky těchto dvou tříd léčiv a také špatný profil snášenlivosti tricyklických H1-antihistaminik. Druhá generace H1-antihistaminika loratadinu byla odvozena od sloučenin v této skupině.
Společné strukturální znaky klasického antihistaminika
X = N, R1 = R2 = malé alkylové skupiny
X = C
X = CO
Antagonisté druhé generace H1-receptorů
Jedná se o novější léky, které jsou mnohem selektivnější k periferním H1 receptorům a dávají přednost histaminergním a cholinergním receptorům centrálního nervového systému. Tato selektivita významně snižuje výskyt nežádoucích účinků léků ve srovnání s látkami první generace a zároveň poskytuje účinnou úlevu od alergických stavů.
Společné strukturální znaky nesedativních antihistaminik
Struktura těchto léků se liší případ od případu. Pro druhou generaci antagonistů H1-receptorů neexistuje žádný společný strukturální rys.
Antagonisté H1-receptorů třetí generace
Jedná se o aktivní enantiomer (levocetirizin) nebo metabolit (desloratadin & fexofenadin) deriváty léků druhé generace, které mají mít zvýšenou účinnost s menším počtem nežádoucích účinků. Fexofenadin je skutečně spojen se sníženým rizikem srdeční arytmie ve srovnání s terfenadinem. Existuje však jen málo důkazů o jakékoli výhodě levocetirizinu nebo desloratadinu ve srovnání s cetirizinem, respektive loratadinem.
Inhibitory uvolňování histaminu
Zdá se, že tyto látky stabilizují žírné buňky, aby zabránily degranulaci a uvolnění mediátoru.
Hlavní článek: Antagonista H2-receptorů
Klinicky relevantní histaminové H2-receptory se nacházejí především v parietálních buňkách žaludeční sliznice. H2-receptoroví „antagonisté“ jsou také inverzní agonisté, spíše než praví antagonisté; a používají se ke snížení sekrece žaludeční kyseliny. Příkladem jsou cimetidin, ranitidin a famotidin.
Antagonisté H3- a H4-receptorů
Jedná se o experimentální látky, které ještě nemají definované klinické využití.
Jiné látky s antihistaminergním účinkem
Mnoho léků, používaných pro jiné indikace, vykazuje nežádoucí antihistaminergní účinek. Patří mezi ně tricyklická antidepresiva, antipsychotika atd.
Agonisté: 2-Pyridylethylamin • Betahistin • Histamin • HTMT • UR-AK49Antagonisté: 1. generace: 4-Methyldifenhydramin • Alimemazin • Antazolin • Azatadin • Bamipin • Benzatropin (Benztropin) • Bepotastin • Bromazin • Bromfeniramin • Buclizin • Captodiame • Karbinoxamin • Chlorcyklizin • Chlorfenamin • Chlorfenamin • Chlorfenamin • Chlorfenoxamin • Cinnarizin • Klemastin • Klobanzepam • Clocinizin • Cyklizin • Cyproheptadin • Dacemazin • Deptropin • Dexbromfeniramin • Dexchlorfeniramin • Dimenhydrinat • Dimetin • Difenhydramin • Difenylpyralin • Doxylamin • Embrazin • Etybenzatropin (Ethylbenztropin) • Etymerodzin • Histapyrin • Homochlorcyklizin • Hydroxyethylpromethazin • Hydroxyzin• Isoprofenyl • Meklozin • Mepyramin (Pyrilamin) • Mequitazin • Methafurylen • Methapyrilezin • Moxastin • Orfenadrin • Oxatomid • Phenindamin • Pheniramin • Phenyltoloxamin • Pimethixen • Piperoxan • Promethazin • Propiomazin • Pyrrobutamin • Talastin • Thenalidin • Thenyldiamin • Thiazinamium • Thonzylamin • Tolpropamin • Tripelenn • Triprolidin; 2. generace: Acrivastin • Astemizol • Azelastin • Cetirizin • Klemizol • Klobatropin • Ebastin • Emedastin • Epinastin • Ketotifen • Latrepirdin • Levokabastin • Loratadin • Mebhydrolin • Mizolastin • Olopatadin • Rupatadin • Setastin • Terfenadin; 3. generace: • Desloratadin • Fexofenadin • Levocetirizin; Různé: Tricyklická antidepresiva (Amitriptylin, Doxepin, Trimipramin, atd.) • Tetracyklická antidepresiva (Mianserin, Mirtazapin, atd.) • Serotoninová antagonista a inhibitory zpětného vychytávání (Trazodon, Nefazodon) • Typická antipsychotika (Chlorpromazin, Thioridazin, atd.) • Atypická antipsychotika (Klopazin, Olanzapin, Kvetiapin, atd.)
Agonisté: Amthamin • Betazol • Dimaprit • Histamin • HTMT • Impromidin • UR-AK49Antagonisté: Bisfentidin • Burimamid • Cimetidin • Dalkotidin • Donetidin • Ebrotidin • Etintidin • Famotidin • Lafutidin • Lamtidin • Lavoltidin/Loxtidin • Lupitidin • Metiamid • Mifentidin • Niperotidin • Nizatidin • Osutidin • Oxmetidin • Pibutidin • Quisultidin/Quisultazin • Ramixotidin • Ranitidin • Roxatidin • Tuvatidin • Venritidin • Zaltidin
Agonisté: α-Methylhistamin • Cipralisant • Histamin • Imetit • Immepip • Immethridin • Methimepip • ProxyfanAntagonisté: A-349,821 • A-423,579 • ABT-239 • Betahistin • Burimamid • Ciproxifan • Clobenpropit • Conessin • GSK-189,254 • Impentamin • Iodofenpropit • JNJ-5,207,852 • MK-0249 • NNC-38-1,049 • PF-03654746 • SCH-79,687 • Thioperamid • Tiprolisant • VUF-5,681
Agonisté: 4-Methylhistamin • Histamin • VUF-8,430Antagonisté: JNJ-7,777,120 • Thioperamid • VUF-6,002
Ibogain • Reserpin • Tetrabenazin
α-FMH • Brokresin • Katechin • Kyanidanol-3 • McN-A-1293 • ME • Meciadanol • Naringenin • Thiazol-4-yimethoxyamin • Tritoqualin • Zy-15,029
Amodiaquin • BW-301U • Difenhydramin • Harmalin • Metoprin • Quinacrine • SKF-91,488 • Tacrin
1,4-diamino-2-butyn • Aminoguanidin
Vitamin B6 (pyridoxin, pyridoxamin, pyridoxal → Pyridoxal fosfát)
Antacida • Antiemetika • Antagonisté H₂ receptorů • Inhibitory protonové pumpy • Laxativa • Antiprůjmová léčiva
Antikoagulancia • Antiagregancia • Trombolytika
Antiarytmika • Antihypertenziva • Diuretika • Vazodilatancia • Antianginóza • Betablokátory • Inhibitory enzymu konvertujícího angiotenzin • Antihyperlipidemika
Hormonální antikoncepce • Fertilita • Selektivní modulátory estrogenových receptorů • Sexuální hormony
Antidiabetici • Kortikosteroidy • Sexuální hormony • Hormony štítné žlázy
Antibiotika • Antivirotika • Vakcíny • Antimykotika • Antiprotozoály • Anthelmintika
Protinádorová léčiva • Imunosupresiva
Anabolické steroidy • Protizánětlivé látky • Antirevmatika • Kortikosteroidy • Svalové relaxanty
Anestetika • Analgetika • Antikonvulziva • Stabilizátory nálady • Anxiolytika • Antipsychotika • Antidepresiva • Stimulanty nervového systému
Bronchodilatancia • Decongestants • Antihistaminika