Antagonisté blokují vazbu agonisty na molekulu receptoru, čímž inhibují signál produkovaný vazbou mezi receptorem a agonistou.
Antagonista receptorů je typ receptorového ligandu nebo léku, který nevyvolává biologickou odpověď sám po navázání na receptor, ale blokuje nebo tlumí agonisty zprostředkované odpovědi. Ve farmakologii mají antagonisté afinitu, ale žádnou účinnost pro své kognátní receptory a vazba naruší interakci a inhibuje funkci agonisty nebo inverzního agonisty na receptorech. Antagonisté zprostředkovávají své účinky vazbou na aktivní (ortopedické = správné místo) místo nebo na alosterická (= jiné místo) místa na receptorech, nebo mohou interagovat na unikátních vazebných místech, která se normálně nepodílejí na biologické regulaci aktivity receptoru. Antagonistická aktivita může být reverzibilní nebo ireverzibilní v závislosti na dlouhověkosti komplexu antagonista-receptor, která zase závisí na povaze vazby antagonistického receptoru. Většina antagonistů léčiv dosahuje své účinnosti soutěží s endogenními ligandy nebo substráty na strukturně definovaných vazebných místech na receptorech.
Biochemické receptory jsou velké proteinové molekuly, které mohou být aktivovány vazbou ligandu (například hormonu nebo léku). Receptory mohou být vázány na membránu, vyskytující se na buněčné membráně, nebo intracelulární, například na jádře nebo mitochondrionu. K vazbě dochází v důsledku nekovalentní interakce mezi receptorem a jeho ligandem, v místech nazývaných vazebné místo na receptoru. Receptor může obsahovat jedno nebo více vazebných míst pro různé ligandy. Vazba na aktivní místo na receptoru reguluje aktivaci receptoru přímo. Aktivita receptorů může být regulována také vazbou ligandu na jiná místa na receptoru, například na alosterická vazebná místa. Antagonisté zprostředkovávají své účinky prostřednictvím interakcí receptorů tím, že zabraňují agonisty indukovaným reakcím. Toho lze dosáhnout vazbou na aktivní místo nebo na alosterické místo. Antagonisté mohou navíc interagovat na unikátních vazebných místech, která se normálně nepodílejí na biologické regulaci aktivity receptoru, aby uplatnili své účinky.
Termín antagonista byl původně vytvořen pro popis různých profilů účinků léku. Biochemickou definici antagonisty receptoru zavedli v 50. letech Ariens a Stephenson. Současná uznávaná definice antagonisty receptoru je založena na modelu obsazení receptoru. Zúžuje definici antagonismu tak, aby se braly v úvahu pouze ty sloučeniny s protichůdnými aktivitami na jednom receptoru. Předpokládalo se, že agonisté „zapnou“ jedinou buněčnou odpověď tím, že se navážou na receptor, čímž iniciují biochemický mechanismus změny uvnitř buňky. Předpokládalo se, že antagonisté „vypnou“ tuto odpověď tím, že „zablokují“ receptor od agonisty. Tato definice se také nadále používá pro fyziologické antagonisty, látky, které mají protichůdné fyziologické účinky, ale působí na různé receptory. Například histamin snižuje arteriální tlak vazodilatací na histaminovém H1 receptoru, zatímco adrenalin zvyšuje arteriální tlak vazokonstrikcí zprostředkovanou aktivací alfa-adrenergních receptorů.
Naše chápání mechanismu lékem indukované aktivace receptorů a teorie receptorů a biochemické definice antagonisty receptorů se stále vyvíjí. Dvoustátní model aktivace receptorů ustoupil vícestavovým modelům s mezilehlými konformačními stavy. Zjištění funkční selektivity a toho, že dochází ke konformacím receptorů specifickým pro ligand a mohou ovlivnit interakci receptorů s různými systémy druhého posla, může znamenat, že léky mohou být navrženy tak, aby aktivovaly některé z navazujících funkcí receptoru, ale jiné ne. To znamená, že účinnost může ve skutečnosti záviset na tom, kde je tento receptor vyjádřen, což mění názor, že účinnost na receptoru je vlastnost léku nezávislá na receptoru.
Podle definice antagonisté nevykazují žádnou účinnost při aktivaci receptorů, na které se vážou. Antagonisté si neudržují schopnost aktivovat receptor. Jakmile se však antagonisté navážou, inhibují funkci agonistů, inverzních agonistů a parciálních agonistů. V testech funkčních antagonistů křivka závislosti dávky a odpovědi měří účinek schopnosti řady koncentrací antagonistů zvrátit aktivitu agonisty. Účinnost antagonisty je obvykle definována jeho hodnotou IC50. Tu lze pro daného antagonistu vypočítat stanovením koncentrace antagonisty potřebné k vyvolání poloviční inhibice maximální biologické odpovědi agonisty. Vypracování hodnoty IC50 je užitečné pro srovnání účinnosti léků s podobnou účinností, nicméně křivky závislosti dávky a odpovědi vytvářené oběma antagonisty léků musí být podobné. Čím nižší je IC50, tím větší je účinnost antagonisty a tím nižší je koncentrace léku potřebná k inhibici maximální biologické odpovědi. Nižší koncentrace léků mohou být spojeny s menším počtem vedlejších účinků.
Afinita antagonisty k jeho vazebnému místu (Ki), tj. jeho schopnost vázat se na receptor, určí dobu trvání inhibice agonistické aktivity. Afinitu antagonisty lze experimentálně určit pomocí Schildovy regrese nebo kompetitivních antagonistů ve studiích vazby radioligandu pomocí Chengovy-Prusoffovy rovnice. Schildovu regresi lze použít k určení povahy antagonismu jako začátku buď kompetitivního, nebo nekonkurenčního a stanovení Ki je nezávislé na afinitě, účinnosti nebo koncentraci použitého agonisty. Je však důležité, aby bylo dosaženo rovnováhy. Je třeba vzít v úvahu také účinky desenzibilizace receptoru na dosažení rovnováhy. Afinitní konstantu antagonistů vykazujících dva nebo více účinků, například u kompetitivních neuromuskulárních blokátorů, které také blokují iontové kanály, stejně jako antagonizují vazbu agonistů, nelze analyzovat pomocí Schildovy regrese. Schildova regrese zahrnuje srovnání změny poměru dávky, poměru EC50 agonisty samotného v porovnání s EC50 v přítomnosti kompetitivního antagonisty, jak je stanoveno na křivce závislosti odezvy na dávce. Změna množství antagonisty použitého v testu může změnit poměr dávky. V Schildově regresi se vytvoří graf log (poměr dávky-1) versus log koncentrace antagonisty pro rozsah koncentrací antagonisty. Afinita neboli Ki je místo, kde přímka řeže osu x na regresní křivce. Zatímco při Schildově regresi se koncentrace antagonistů mění v experimentech používaných k odvození hodnot Ki z Cheng-Prusoffovy rovnice, koncentrace agonistů jsou různé. Afinita pro kompetitivní agonisty a antagonisty souvisí s Cheng-Prusoffovým faktorem použitým k výpočtu Ki (afinitní konstantagonisty) z posunu IC50, ke kterému dochází při kompetitivní inhibici. Cheng-Prusoffův faktor bere v úvahu vliv měnící se koncentrace agonistů a afinitu agonistů k receptoru na inhibici produkovanou kompetitivními antagonisty.
Konkurenční antagonisté (také známí jako překonatelní antagonisté) se reverzibilně vážou na receptory na stejném vazebném místě (aktivním místě) jako endogenní ligand nebo agonista, ale bez aktivace receptoru. Agonisté a antagonisté „soupeří“ o stejné vazebné místo na receptoru. Jakmile se antagonista naváže, vazbu agonistů zablokuje. Úroveň aktivity receptoru bude určena relativní afinitou každé molekuly k místu a jejich relativními koncentracemi. Vysoké koncentrace kompetitivního agonisty zvýší podíl receptorů, které agonista obsazuje, k získání stejného stupně obsazení vazebného místa bude zapotřebí vyšších koncentrací antagonisty. Ve funkčních testech s využitím kompetitivních antagonistů je pozorován paralelní pravý posun křivek závislosti dávky a odezvy agonistů bez změny maximální odezvy.
Antagonista receptoru pro interleukin-1, IL-1Ra, je příkladem kompetitivního antagonisty. Účinky kompetitivního antagonisty mohou být překonány zvýšením koncentrace agonisty. Často (i když ne vždy) mají tito antagonisté velmi podobnou chemickou strukturu jako agonista.
Termín „nekonkurenční antagonismus“ (někdy nazývaný nepřemožitelní antagonisté)[nutná citace] lze použít k popisu dvou odlišných jevů: jeden, ve kterém se antagonista váže na aktivní místo receptoru, a druhý, ve kterém se antagonista váže na alosterické místo receptoru. Zatímco mechanismus antagonismu je u obou těchto jevů odlišný, oba se nazývají „nekonkurenční“, protože konečné výsledky každého z nich jsou funkčně velmi podobné. Na rozdíl od kompetitivních antagonistů, kteří ovlivňují množství agonistů potřebné k dosažení maximální odpovědi, ale neovlivňují velikost této maximální odpovědi, nekonkurenční antagonisté snižují velikost maximální odpovědi, které může dosáhnout libovolné množství agonistů. Tato vlastnost jim vysloužila označení „nekonkurenční“, protože jejich účinky nelze negovat, bez ohledu na to, kolik je agonistů přítomno. Ve funkčních testech nekonkurenčních antagonistů se vytváří deprese maximální odpovědi křivek dávky a odpovědi agonistů a v některých případech posuny doprava. Posun doprava se objeví v důsledku receptorové rezervy (známé také jako náhradní receptory) a inhibice agonistické odpovědi se objeví pouze tehdy, když je tato rezerva vyčerpána.
O antagonistovi, který se váže na aktivní místo receptoru, se říká, že je „nekonkurenceschopný“, pokud je vazba mezi aktivním místem a antagonistou nevratná nebo téměř nevratná. Toto použití termínu „nekonkurenceschopný“ však nemusí být ideální, protože termín „nevratný kompetitivní antagonismus“ může být použit také k popisu stejného jevu bez možnosti záměny s druhým významem „nekonkurenčního antagonismu“, který je popsán níže.
Druhá forma „nekonkurenčních antagonistů“ působí na alosterickém místě. Tito antagonisté se vážou na zřetelně oddělené vazebné místo od agonisty a působí na tento receptor přes druhé vazebné místo. Nesoutěží s agonisty o vazbu na aktivním místě. Vázaní antagonisté mohou zabránit konformačním změnám receptoru potřebným pro aktivaci receptoru poté, co se agonista naváže. Bylo prokázáno, že cyklothiazid působí jako reverzibilní nekonkurenční antagonista receptoru mGluR1.
Nekonkurenční antagonisté se od nekonkurenceschopných antagonistů liší v tom, že vyžadují aktivaci receptoru agonistou, než se mohou navázat na samostatné vazebné místo alosterické vazby. Tento typ antagonismu vytváří kinetický profil, ve kterém „stejné množství antagonistů blokuje vyšší koncentrace agonistů lépe než nižší koncentrace agonistů“. Memantin, používaný při léčbě Alzheimerovy choroby, je nekonkurenceschopný antagonista receptoru NMDA.
Tiché antagonisty jsou kompetitivní antagonisté receptorů, kteří mají nulovou vnitřní aktivitu pro aktivaci receptoru. Jsou to takříkajíc skuteční antagonisté. Tento termín byl vytvořen proto, aby odlišil plně neaktivní antagonisty od slabých částečných agonistů nebo inverzních agonistů.
Parciální agonisté jsou definováni jako léky, které se na daném receptoru mohou lišit v amplitudě funkční odezvy, kterou vyvolají po maximální obsazenosti receptoru. Přestože jsou agonisté, mohou parciální agonisté působit jako kompetitivní antagonista v přítomnosti plného agonisty, protože soupeří s plným agonistou o obsazenost receptoru, čímž dochází k čistému poklesu aktivace receptoru ve srovnání s tím, který je pozorován u samotného plného agonisty. Klinicky je jejich užitečnost odvozena od jejich schopnosti posílit deficientní systémy a současně blokovat nadměrnou aktivitu. Vystavení receptoru vysoké úrovni parciálního agonisty zajistí, že bude mít konstantní, slabou úroveň aktivity, ať už je jeho normální agonista přítomen ve vysokých nebo nízkých hladinách. Kromě toho bylo naznačeno, že parciální agonismus brání adaptivním regulačním mechanismům, které se často vyvíjejí po opakované expozici silným plným agonistům nebo antagonistům. Buprenorfin, částečný agonista μ-opioidního receptoru, se váže se slabou aktivitou podobnou morfinu a klinicky se používá jako analgetikum při léčbě bolesti a jako alternativa k metadonu při léčbě závislosti na opioidech.
Inverzní agonista může mít podobné účinky jako antagonista, ale způsobuje odlišnou sadu následných biologických reakcí. Konstitutivně aktivní receptory, které vykazují vnitřní nebo bazální aktivitu, mohou mít inverzní agonisty, které nejen blokují účinky vazebných agonistů jako klasický antagonista, ale také inhibují bazální aktivitu receptoru. Mnoho léků dříve klasifikovaných jako antagonisté se nyní začíná reklasifikovat jako inverzní agonisté kvůli objevu konstitutivních aktivních receptorů. Antihistaminika, původně klasifikovaná jako antagonisté histaminových H1 receptorů, byla reklasifikována jako inverzní agonisté.
Mnoho antagonistů jsou reverzibilní antagonisté, kteří stejně jako většina agonistů vážou a uvolňují receptor rychlostí stanovenou kinetikou receptor-ligand.
Nevratní antagonisté se kovalentně vážou na cílový receptor a obecně je nelze odstranit; inaktivace receptoru po dobu trvání antagonistických účinků je určena rychlostí přeměny receptorů, rychlostí syntézy nových receptorů. Příkladem ireverzibilního alfa blokátoru je fenoxybenzamin – trvale se váže na α adrenergní receptory, čímž zabraňuje vazbě adrenalinu a noradrenalinu. Inaktivace receptorů obvykle vede k depresi maximální odpovědi křivek závislosti dávky a odpovědi agonistů a k pravému posunu křivky dochází tam, kde je rezerva receptoru podobná nekonkurenčním antagonistům. Eliminační krok v testu obvykle rozliší mezi nekonkurenčními a ireverzibilními antagonistickými léky, protože účinky nekonkurenčních antagonistů jsou reverzibilní a aktivita agonistů se obnoví.
Nevratní kompetitivní antagonisté také zahrnují soupeření mezi agonistou a antagonistou receptoru, ale rychlost kovalentní vazby se liší a závisí na afinitě a reaktivitě antagonisty. U některých antagonistů může nastat určité období, během kterého se chovají kompetitivně (bez ohledu na bazální účinnost) a volně se sdružují a disociují s receptorem, což je dáno kinetikou receptor-ligand. Jakmile však dojde k nevratnému navázání vazby, receptor je deaktivován a degradován. Pokud jde o nekonkurenční antagonisty a nevratné antagonisty ve funkčních testech s nevratnými kompetitivními antagonistickými léky, může dojít k posunu křivky log concentration-effect doprava, ale obecně se dosáhne jak poklesu sklonu, tak snížení maxima.
agonista dopaminu • antagonista dopaminu • inhibitor zpětného vychytávání dopaminu
agonista serotoninového receptoru • antagonista serotoninu (5-HT3) • inhibitor vychytávání serotoninu (SSRI)
Adrenergní agonista (Alpha, Beta2) • Adrenergní antagonista (Alpha, Beta) • Inhibitor adrenergního vychytávání
Cholinergní (muskarinové, nikotinové) • Anticholinergní (muskarinové, nikotinové) • Inhibitor acetylcholinesterázy
agonista histaminu • antagonista histaminu (H1, H2)
agonista GABA • antagonista GABA