Autoimunita je neschopnost organismu rozpoznat své vlastní složky (až na submolekulární úrovni) jako „vlastní“, což vede k imunitní reakci proti vlastním buňkám a tkáním. Každé onemocnění, které je výsledkem takovéto abnormální imunitní reakce, se označuje jako autoimunitní onemocnění. Mezi nejznámější příklady patří diabetes mellitus 1. typu (IDDM), systémový lupus erythematodes (SLE), Sjögrenův syndrom, Hashimotova tyreoiditida, Gravesova choroba a revmatoidní artritida (RA). Viz Seznam autoimunitních onemocnění.
Mylná představa, že imunitní systém jedince je zcela neschopný rozpoznat „vlastní“ antigeny, není nová. Paul Ehrlich na počátku dvacátého století navrhl koncept horror autotoxicus, kdy „normální“ tělo nevyvolává imunitní reakci proti vlastním tkáním. Jakákoli autoimunitní reakce tak byla vnímána jako abnormální a postulovala se její souvislost s lidskou nemocí. Nyní se uznává, že autoimunitní reakce jsou zásadní pro vývoj a fungování imunitního systému obratlovců a jsou klíčové pro vývoj imunologické tolerance vůči vlastním antigenům. Tento druhý koncept byl označen jako přirozená autoimunita. Autoimunita by neměla být zaměňována s aloimunitou.
Zatímco vysoká úroveň autoimunity je pro zdraví organismu škodlivá, nízká úroveň autoimunity může být naopak prospěšná. Zaprvé v rozpoznávání neoplastických buněk buňkami CD8+ T, a tím v prevenci rakoviny. Za druhé autoimunita pravděpodobně hraje roli při umožnění rychlé imunitní odpovědi v počátečních fázích infekce, kdy je cizorodý antigen limitující (tj. když je přítomno málo patogenů). Stefanova et al. (2002) ve své studii aplikovali protilátku proti MHC II. třídy myším exprimujícím jediný typ molekuly MHC II. třídy (H-2b), aby dočasně zabránili interakci CD4+ T buněk s MHC. Naivní CD4+ T buňky (tj. takové, které se dosud nesetkaly s antigenem) získané od těchto myší 36 hodin po podání anti-MHC vykazovaly sníženou reaktivitu na antigen holubí cytochrom C peptid, což bylo stanoveno fosforylací Zap-70, proliferací a produkcí interleukinu-2. Stefanova et al. (2002) tedy prokázali, že rozpoznávání vlastního MHC (které, pokud je příliš silné, může přispívat k autoimunitnímu onemocnění) udržuje reaktivitu CD4+ T buněk, když chybí cizí antigen . Analogií k tomuto pojetí autoimunity je hra na boj. Boj mláďat při hře (TCR a self-MHC) může mít za následek několik škrábanců nebo jizev (nízká úroveň-autoimunity), ale z dlouhodobého hlediska je prospěšný, protože připravuje mládě na řádné boje v budoucnu, kdy je možné těžké zranění nebo dokonce smrt (rakovina, nemoc).
„Boj při hře je základem pro pozdější život“
Průkopnická práce Noela Rose a Witebského v New Yorku a Roitta a Doniacha na University College London poskytla jasné důkazy, že autoimunitní onemocnění jsou důsledkem ztráty tolerance. Základním předpokladem patogeneze autoimunitních onemocnění je skutečně narušení imunologické tolerance, což je schopnost jedince rozlišovat „vlastní“ od „cizího“. Toto narušení vede k tomu, že imunitní systém zahájí účinnou a specifickou imunitní reakci proti determinantům „já“. Přesná geneze imunologické tolerance je stále nejasná, ale od poloviny 20. století bylo navrženo několik teorií, které vysvětlují její vznik.
Mezi imunology se rozšířily tři hypotézy:
Nositelé Nobelovy ceny za rok 1960 – F. M. Burnet a P. B. Medawar
Kromě toho se intenzivně zkoumají další dvě teorie:
Toleranci lze také rozlišit na „centrální“ a „periferní“ podle toho, zda výše uvedené kontrolní mechanismy fungují v centrálních lymfoidních orgánech (brzlík a kostní dřeň) nebo v periferních lymfoidních orgánech (lymfatické uzliny, slezina atd., kde mohou být zničeny samoreaktivní B-buňky). Je třeba zdůraznit, že tyto teorie se vzájemně nevylučují a že přibývá důkazů, které naznačují, že všechny tyto mechanismy mohou aktivně přispívat k imunologické toleranci obratlovců.
V současné době je prokázáno, že někteří jedinci jsou geneticky náchylní k rozvoji autoimunitních onemocnění. Tato náchylnost se však nedědí jednoduchou mendelovskou segregací, ale obvykle bývá spojena s více než jedním genem. To, že ani u geneticky predisponovaných jedinců nedochází vždy k rozvoji autoimunitních onemocnění, by mohlo znamenat jediné – že patogeneze těchto poruch musí být rovněž multifaktoriální.
Mezi hlavní genetické lokusy, které se podílejí na imunitním systému, patří geny pro imunoglobuliny a T-buněčné receptory, které se podílejí na rozpoznávání antigenů, a lokus hlavního histokompatibilního komplexu (MHC). První dva z nich jsou ze své podstaty variabilní a náchylné k rekombinaci a sporadické odchylky mohou vést ke vzniku lymfoidních buněk, které mohou být schopné sebereaktivity.
Méně korelací existuje s molekulami MHC I. třídy, z nichž nejvýznamnější a nejkonzistentnější je asociace mezi HLA B27 a ankylozující spondylitidou. Vědci jako N. A. Mitchison, S. J. Ono a J. Klein také zkoumali, zda existují korelace mezi polymorfismy v rámci promotorů MHC II. třídy a autoimunitním onemocněním.
Příspěvek genů mimo komplex MHC zůstává předmětem výzkumu, a to jak na zvířecích modelech onemocnění (rozsáhlé genetické studie Lindy Wickerové týkající se diabetu u myší NOD), tak u pacientů (analýza vazby Briana Kotzina týkající se náchylnosti k SLE).
Zdá se, že při vzniku autoimunity hraje významnou roli také pohlaví; u většiny známých autoimunitních onemocnění převažují ženy, nejvýznamnější výjimkou je ankylozující spondylitida, u níž převažují muži. Důvody této skutečnosti jsou nejasné. Kromě vrozené genetické náchylnosti naznačuje několik zvířecích modelů roli pohlavních steroidů.
Rovněž se předpokládá, že mírná výměna buněk mezi matkami a jejich dětmi během těhotenství může vyvolat autoimunitu. To by mohlo vychýlit rovnováhu pohlaví směrem k ženám.
Jiná teorie předpokládá, že vysoký sklon žen k autoimunitě je způsoben nevyváženou inaktivací chromozomu X.
Zajímavý je inverzní vztah mezi infekčními a autoimunitními chorobami. V oblastech, kde se endemicky vyskytuje více infekčních onemocnění, se autoimunitní onemocnění vyskytují poměrně zřídka. Zdá se, že do jisté míry to platí i naopak. Hygienická hypotéza přisuzuje tyto korelace imunitním manipulačním strategiím patogenů. Zatímco takové pozorování bylo různě označováno za falešné a neúčinné, podle některých studií je infekce parazity spojena se sníženou aktivitou autoimunitních onemocnění.
Předpokládaný mechanismus spočívá v tom, že parazit oslabuje imunitní odpověď hostitele, aby se ochránil. To může hostiteli, který rovněž trpí autoimunitním onemocněním, přinést nečekaný prospěch. Podrobnosti imunitní modulace parazita nejsou dosud známy, ale mohou zahrnovat sekreci protizánětlivých látek nebo interferenci s imunitní signalizací hostitele.
Paradoxním pozorováním je silná souvislost některých mikrobiálních organismů s autoimunitními chorobami.
Například Klebsiella pneumoniae a coxsackievirus B byly silně korelovány s ankylozující spondylitidou, respektive IDDM. To bylo vysvětleno tendencí infikujícího organismu produkovat superantigeny, které jsou schopny polyklonální aktivace B-lymfocytů a produkce velkého množství protilátek různé specifity, z nichž některé mohou být autoreaktivní (viz níže).
Některé chemické látky a léky mohou být také spojeny se vznikem autoimunitních stavů nebo stavů, které autoimunitní onemocnění simulují. Nejvýraznějším z nich je léky indukovaný lupus erythematodes. Obvykle vysazení inkriminovaného léku příznaky u pacienta vyléčí.
Nadměrné vystavení pesticidům a toxinům může rovněž vyvolat autoimunitu.
Patogeneze autoimunity
Předpokládá se, že v patogenezi autoimunitních onemocnění působí několik mechanismů na pozadí genetické predispozice a environmentální modulace. Není v možnostech tohoto článku vyčerpávajícím způsobem rozebírat každý z těchto mechanismů, ale byl popsán souhrn některých důležitých mechanismů:
Úloha některých specifických supresorových lymfocytů a speciálních γδ T-buněk v genezi autoimunity je předmětem zkoumání.
Autoimunitní onemocnění lze obecně rozdělit na systémová a orgánově specifická nebo lokalizovaná autoimunitní onemocnění v závislosti na hlavních klinicko-patologických rysech jednotlivých onemocnění.
Diagnostika autoimunitních poruch se do značné míry opírá o přesnou anamnézu a fyzikální vyšetření pacienta a vysoký index podezření na pozadí určitých abnormalit v rutinních laboratorních testech (například zvýšený C-reaktivní protein). U některých systémových poruch lze použít sérologické testy, které mohou detekovat specifické autoprotilátky. Lokalizované poruchy se nejlépe diagnostikují pomocí imunofluorescence bioptických vzorků.
Současná léčba autoimunitních onemocnění je převážně paliativní, obecně imunosupresivní nebo protizánětlivá. Neimunitní terapie, jako je hormonální substituce u Hashimotovy tyreoiditidy nebo T1D, léčí následky autoagresivní reakce. Dietní manipulace omezuje závažnost celiakie. Steroidní léčba nebo léčba NSAID omezuje zánětlivé příznaky mnoha onemocnění. IVIG se používá u CIDP a GBS. Specifičtější imunomodulační léčba, jako je antagonista TNFα etanercept, se ukázala jako užitečná při léčbě RA. Tyto imunoterapie mohou být spojeny se zvýšeným rizikem nežádoucích účinků, jako je náchylnost k infekcím.