Benzodiazepene

Benzodiazepiny (výslovnost [ɛbɛnzəʊdaɪˈæzəpinz] nebo zkráceně „benzos“) jsou třídou psychoaktivních léků považovaných za méně významná sedativa s různými hypnotickými, sedativními, anxiolytickými, antikonvulzivními, svalovými relaxačními a amnézickými vlastnostmi, které jsou zprostředkovány zpomalením centrálního nervového systému. Benzodiazepiny jsou užitečné při léčbě úzkosti, nespavosti, agitace, záchvatů a svalových křečí, stejně jako při odvykání alkoholu. Mohou být také použity před některými lékařskými zákroky, jako jsou endoskopie nebo zubní práce, kde je přítomno napětí a úzkost, a před některými nepříjemnými lékařskými zákroky s cílem navodit při zákroku sedaci a amnézii. Dalším použitím je potlačení příznaků spojených s úzkostí po počátečním užívání SSRI a jiných antidepresiv, nebo jako přídatná léčba. Uživatelé rekreačních stimulantů často používají benzodiazepiny jako prostředek „sestupu“ (viz: Užívání drog).

Všechny benzodiazepiny mají návykový potenciál. Užívání benzodiazepinů by mělo být zahájeno až po lékařské konzultaci a benzodiazepiny by měly být předepisovány v co nejmenších dávkách, aby byla zajištěna přijatelná úroveň úlevy od příznaků. Závislost se liší podle použitého benzodiazepinu a podle uživatele, přičemž někteří pacienti hlásí závislost na alprazolamu již za tři dny.

Základní chemickou strukturou „klasických“ benzodiazepinových léků je fúze mezi benzenovým a diazepinovým kruhovým systémem. Mnohé z těchto léků obsahují substrukturu 5-fenyl-1,3-dihydro-1,4-benzodiazepin-2-on (viz obrázek vpravo nahoře).

Nedávno byla představena příbuzná třída léků, které působí také na benzodiazepinové receptory, nonbenzodiazepiny. Nonbenzodiazepiny jsou molekulárně odlišné od benzodiazepinů a mají menší návykový potenciál, přičemž stále nabízejí výhody velmi podobné benzodiazepinům.

Benzodiazepiny vyvolávají řadu účinků od deprese až po stimulaci centrálního nervového systému prostřednictvím modulace GABAA receptoru, nejplodnějšího inhibičního receptoru v mozku. GABAA receptor se skládá z 5 podjednotek z možných 19 a GABAA receptory složené z různých kombinací podjednotek mají různé vlastnosti, různá místa v mozku a co je důležité, různé aktivity, pokud jde o farmakologické a klinické účinky.

Benzodiazepiny se vážou pouze na alfa podjednotky, které obsahují reziduum histidinových aminokyselin (tj. α1, α2, α3 a α5 obsahující GABAA receptory). Z tohoto důvodu benzodiazepiny nevykazují afinitu k α4 a α6 podjednotkám obsahujícím GABAA receptory, které obsahují arginin místo histidinového rezidua. Jiná místa na GABAA receptoru také vážou neurosteroidy, barbituráty a některá anestetika.

Aby byly GABAA receptory citlivé na působení benzodiazepinů, musí obsahovat α a γ podjednotku, kde se benzodiazepin váže. Jakmile se benzodiazepin naváže, uzavře GABAA receptor do konformace, kde má neurotransmiter GABA mnohem vyšší afinitu k GABAA receptoru, čímž zvyšuje frekvenci otevírání přidruženého chloridového iontového kanálu a hyperpolarizuje neuron. To zesiluje inhibiční účinek dostupného GABA, což vede k sedativním a anxiolytickým účinkům. Jak bylo uvedeno výše, různé benzodiazepiny mohou mít různou afinitu k GABAA receptorům tvořeným různou kolekcí podjednotek. Například benzodiazepiny s vysokou aktivitou na α1 jsou spojovány se sedací, zatímco ty s vyšší afinitou k GABAA receptorům obsahujícím α2 a/nebo α3 podjednotky mají dobrou antiúzkostnou aktivitu.

Klinicky používané benzodiazepiny jsou plnohodnotnými agonisty benzodiazepinového receptoru produkujícími anxiolytické a sedativní vlastnosti. Při pravidelném nebo chronickém užívání se však riziko fyzické závislosti zvyšuje s prokazatelnými abstinenčními příznaky po vysazení nebo při snížení dávky. Benzodiazepiny mají také potenciál ke zneužívání. Benzodiazepinový receptor je modulačním místem pro GABA receptor.

Sloučeniny, které se vážou na benzodiazepinový receptor a posilují funkci GABA receptoru, se nazývají agonisté benzodiazepinového receptoru a vykazují sedativní/hypnotické vlastnosti. Sloučeniny, které při absenci agonisty nevykazují žádnou zjevnou aktivitu, ale kompetitivně inhibují vazbu agonistů na receptor, se nazývají antagonisté benzodiazepinového receptoru. Nakonec ligandy, které snižují funkci GABA, se nazývají inverzní agonisté benzodiazepinového receptoru. Plně inverzní agonisté mají silné křečové aktivity.

Některé sloučeniny leží někde mezi úplnými agonisty nebo úplnými antagonisty a označují se buď jako částeční agonisté, nebo jako částeční antagonisté. O částečné agonisty benzodiazepinového receptoru byl zájem s důkazy, že při chronickém užívání se nemusí objevit úplná tolerance, u částečných agonistů se projevují pokračující anxiolytické vlastnosti se sníženou sedací, závislostí a abstinenčními problémy.

Antikonvulzivní vlastnosti benzodiazepinů mohou být částečně nebo zcela způsobeny vazbou na napěťově závislé sodíkové kanály spíše než na benzodiazepinové receptory. Zdá se, že dlouhodobé opakované vypalování je omezeno benzodiazepinovým efektem zpomalujícího zotavení sodíkových kanálů z inaktivace.

Benzodiazepiny mají řadu terapeutických využití, jsou dobře tolerovány a jsou velmi bezpečné a účinné léky v krátkodobém horizontu pro širokou škálu podmínek.

Benzodiazepiny jsou silnými antikonvulzivy a při akutní léčbě status epilepticus mají život zachraňující účinky. Nejčastěji užívanými benzodiazepiny při léčbě záchvatů jsou lorazepam a diazepam. Metaanalýza 11 klinických studií dospěla k závěru, že lorazepam je v léčbě perzistentních záchvatů účinnější než diazepam. Ačkoli diazepam působí mnohem déle než lorazepam, lorazepam má dlouhodobější antikonvulzivní účinek. Je to proto, že diazepam je velmi rozpustný v tucích a silně se váže na bílkoviny a má velmi velkou distribuci nenavázaného léčiva, což vede k tomu, že diazepam má pouze 20-30 minutový účinek proti status epilepticus. Lorazepam má však mnohem menší distribuční objem nenavázaného léčiva, což má za následek delší trvání účinku proti status epilepticus. Lorazepam lze proto považovat za účinnější než diazepam, alespoň v počátečních fázích léčby status epilepticus.

Benzodiazepiny mají antiúzkostné vlastnosti a mohou být užitečné pro krátkodobou léčbu těžké úzkosti. Benzodiazepiny se obvykle podávají perorálně k léčbě úzkosti; občas však lze podat lorazepam nebo diazepam intravenózně k léčbě záchvatů paniky.

Hypnotické benzodiazepiny mají silné sedativní účinky a některé benzodiazepiny jsou proto často předepisovány k léčbě nespavosti. Déle působící benzodiazepiny, jako je nitrazepam, mají nežádoucí účinky, které mohou přetrvávat do dalšího dne, zatímco střednědoběji působící benzodiazepiny (například temazepam) mohou mít druhý den méně „kocovinových“ účinků. Benzodiazepinová hypnotika by měla být vyhrazena pro krátkodobé léčebné kúry k léčbě akutních stavů, protože tolerance a závislost mohou nastat, pokud jsou tyto benzodiazepiny užívány pravidelně po dobu delší než několik týdnů.

Používejte jako premedikaci před zákroky

Benzodiazepiny mohou být velmi prospěšné jako premedikace před operací, zejména u úzkostných pacientů. Obvykle se podávají několik hodin před operací, benzodiazepiny přinesou úlevu od úzkosti a také způsobí amnézii. Amnézie může být v této situaci užitečná, protože pacienti si nebudou moci vzpomenout na žádné nepříjemné vzpomínky z operace. Lorazepam může být využit u pacientů, kteří jsou zvláště úzkostliví ze zubních zákroků. Alternativně může být oxid dusný podáván u zubní fobie kvůli jeho sedativním a disociativním účinkům, rychlému nástupu účinku a extrémně krátkému trvání účinku.

Benzodiazepiny mohou být velmi užitečné na jednotce intenzivní péče pro zklidnění pacientů s mechanickou ventilací nebo těch, kteří jsou v extrémním stresu nebo mají silné bolesti. V této situaci je třeba postupovat opatrně vzhledem k občasnému scénáři respirační deprese a je třeba mít k dispozici zařízení pro léčbu předávkování benzodiazepiny.

Při léčbě abstinenčních příznaků alkoholu mohou mít benzodiazepiny potenciálně život zachraňující účinky tím, že zmírňují abstinenční syndrom alkoholu. Delirium tremens, které může být potenciálně smrtelné, lze účinně léčit benzodiazepiny a v první řadě často zabránit jeho výskytu. Obvyklé benzodiazepiny používané při léčbě abstinenčních příznaků alkoholu jsou Chlordiazepoxid (Librium) nebo diazepam (Valium). Chlormethiazol je alternativou, ale není tak dobře snášen jako benzodiazepiny a může s ním být spojeno více rizik a měl by být používán pouze obecně v lůžkovém zařízení.

Benzodiazepiny jsou dobře známé pro své silné svalové relaxační vlastnosti a mohou být užitečné při léčbě svalových křečí, například tetanu nebo spastických poruch a syndromu neklidných nohou.

Mania, porucha nálady, je stav extrémního povznesení nálady a je diagnostikovatelná závažná psychiatrická porucha. Benzodiazepiny mohou být velmi užitečné při krátkodobé léčbě akutní mánie, dokud se neprojeví účinky lithia nebo neuroleptik. Benzodiazepiny přinášejí rychlou trankvilizaci a sedaci manického jedince, proto jsou benzodiazepiny velmi důležitým nástrojem při léčbě mánie. Klonazepam i lorazepam se používají k léčbě s určitými důkazy, že klonazepam může být lepší v léčbě akutní mánie.

Terapeutické použití ve veterinární praxi

Stejně jako u lidí mají i benzodiazepiny ve veterinární praxi široké využití při léčbě různých poruch a scénářů týkajících se zvířat.

Midazolam a diazepam jsou pro své anestetické vlastnosti využívány ve veterinární praxi v kombinaci s dalšími obecnými anestetiky, jako je ketamin.

Midazolam nebo diazepam lze také použít jako sedativní anxiolytikum k potlačení úzkosti a neklidu, které zažívají zvířata ve veterinární praxi například během přepravy.
Bylo také zjištěno, že diazepam má na různá testovaná zvířata uklidňující účinky s následujícími vlastnostmi: myorelaxace, snížení stresu a inhibice agresivity.

Benzodiazepiny se také běžně používají pro kontrolu svalových potíží u zvířat. Diazepam byl předepsán pro účinnou léčbu a kontrolu třesu veterináři u zvířat. Bylo zjištěno, že kortikosteroidy a nebo Diazepam jsou účinné pro kontrolu třesu ve veterinární praxi. Diazepam byl také použit pro kontrolu svalových křečí, které byly výsledkem tetanu u koček.

Benzodiazepiny, jako je diazepam, se používají při léčbě různých forem epilepsie u psů. Benzodiazepiny mají silné antikonvulzivní vlastnosti a jsou velmi účinné v krátkodobém horizontu při zvládání záchvatových poruch u zvířat. Při dlouhodobém užívání však benzodiazepiny mají tendenci ztrácet své antikonvulzivní vlastnosti. Parciální agonisté benzodiazepinového receptoru vykazují určité přísliby, přičemž pokračující účinnost je prokázána u parciálních agonistů benzodiazepinového receptoru a také vykazují mírné abstinenční příznaky po ukončení léčby, které je mohou učinit lepšími než benzodiazepiny při dlouhodobém zvládání epilepsie u zvířat. Fenobarbitol je lékem volby a bromid draselný je lékem druhé volby při léčbě epilepsie u psů a diazepam se doporučuje pro domácí léčbu klastrových záchvatů.

Bylo zjištěno, že lorazepam je účinnou premedikací před celkovou anestezií při navození adekvátní svalové relaxace pro veterinární chirurgii.

Benzodiazepin Zolazepam v kombinaci s titalaminem byl použit k uklidnění volně žijících zvířat, jako jsou gorily a lední medvědi, a bylo zjištěno, že z hlediska snížených vedlejších účinků je lepší než ketamin. Midazolam může být také použit spolu s dalšími léky k uklidnění a odchytu volně žijících zvířat.

Těhotné nebo kojící ženy by neměly benzodiazepiny užívat, protože tyto léky mohou procházet placentou nebo být vylučovány do mateřského mléka, což u plodu nebo dítěte způsobuje „syndrom plovoucího dítěte“.
Lidé se spánkovou apnoe by neměli benzodiazepiny užívat – neměli by riskovat, že jejich dýchání bude omezeno více, než je již ohroženo.
Benzodiazepiny by měly být používány s opatrností u osob s chronickou obstrukční plicní nemocí (CHOPN) nebo astmatem, protože mají tendenci při nižších dávkách u těchto osob potlačovat dýchání.
Měly by být také používány s opatrností u pacientů se srdečními problémy, protože mohou stlačovat srdeční kontraktilitu.

Vedlejší účinky jsou předvídatelné, protože se jedná o vnitřní účinky lékové třídy benzodiazepinů. Znalost relativních účinků typů benzodiazepinů pomůže klinickým lékařům předepsat nejvhodnější typ. Například lorazepam nemusí být nejlepší volbou léčby pro starší pacienty kvůli jeho silnějším amnézickým účinkům a tedy většímu potenciálu pro zhoršení zapomnětlivosti a zmatenosti. Ale pak je lorazepam dobrou volbou pro akutní léčbu status epilepticus díky jeho silným antikonvulzivním vlastnostem.

Benzodiazepiny z velké části nahradily barbituráty, zejména proto, že benzodiazepiny jsou z hlediska předávkování mnohem bezpečnější. Před zavedením benzodiazepinů vzbuzovalo předávkování barbituráty značné obavy jak u lékařské komunity, tak u široké veřejnosti. Přesto jsou ospalost, ataxie, zmatenost, závratě, zhoršený úsudek a řada dalších účinků časté.

Existuje také obava, že i když jsou benzodiazepiny samy o sobě relativně netoxické, mohou usnadňovat sebevraždu jinými léky nebo prostředky, a to prostřednictvím disinhibice. Pokud se však benzodiazepiny kombinují s jinými látkami tlumícími centrální nervový systém, jako jsou opiáty nebo alkohol, riziko předávkování a úmrtí se výrazně zvyšuje v důsledku synergické deprese CNS, respiračního a kardiovaskulárního systému. Starší lidé, alkoholici a osoby se základním zdravotním stavem, např. s onemocněním dýchacích cest nebo poruchou osobnosti, jsou vystaveni zvýšenému riziku akutních nežádoucích účinků i problémů vyplývajících z dlouhodobého užívání, včetně závislosti, zmatenosti, poruchy paměti nebo předávkování. Paradoxní reakce se mohou objevit u každého jedince při zahájení léčby a počáteční sledování by mělo vzít v úvahu riziko zvýšení úzkosti nebo sebevražedných myšlenek.

Benzodiazepiny mohou zhoršit schopnost řídit vozidla a obsluhovat stroje. Porucha se zhoršuje požitím alkoholu, protože oba působí tlumivě na centrální nervový systém. Účinky dlouhodobě působících benzodiazepinů mohou přetrvávat i do následujícího dne.

Benzodiazepiny mohou způsobit širokou škálu významných poruch chování a kognitivních poruch. Kognitivní deficity včetně problémů s koncentrací a pamětí jsou dobře známým nežádoucím účinkem benzodiazepinů a vyskytují se při předepsaných dávkách. Stupeň kognitivních poruch bude záviset na použité dávce a individuální toleranci k léku, přičemž starší lidé jsou zranitelnější vůči kognitivním poruchám způsobeným benzodiazepiny.

Amnézie může být vedlejším účinkem benzodiazepinů a může být využita v terapeutickém prostředí ke snížení nepříjemných vzpomínek z vyšetřujících lékařských zákroků, např. endoskopie. Navíc amnézické a sedativní vlastnosti si našly přízeň u zločinců jako droga znásilněná rande. Všechny benzodiazepiny mohou být použity jako drogy znásilněné rande, ale nejčastěji se používají flunitrazepam (rohypnol), klonazepam (klonopin), midazolam (versed) a temazepam (restoril).

Pro úplný seznam vedlejších účinků týkajících se konkrétního léku by si lidé ve Spojených státech měli přečíst informace o pacientovi, pokyny pro předepisujícího lékaře nebo informace výrobce, jak jsou zveřejněny v PDR nebo jiných podobných příručkách.

Byly hlášeny závažné změny chování způsobené benzodiazepiny včetně mánie, schizofrenie, hněvu, impulzivity a hypománie. Zdá se, že jedinci s hraniční poruchou osobnosti mají větší riziko výskytu závažných poruch chování nebo psychiatrických poruch způsobených benzodiazepiny. Agresivita a násilné výbuchy se mohou objevit také u benzodiazepinů, zejména pokud jsou kombinovány s alkoholem. U rekreačních násilníků a pacientů s režimem vysokých dávek může být ještě větší riziko výskytu paradoxních reakcí na benzodiazepiny. Paradoxní reakce se mohou objevit u každého jedince při zahájení léčby a počáteční sledování by mělo vzít v úvahu riziko nárůstu úzkosti nebo sebevražedných myšlenek.

Pokud se benzodiazepiny používají jako doplněk při léčbě záchvatů, může být nutné zvýšení dávky primárního léčiva. Současné podávání benzodiazepinů a antikonvulziv může urychlit zvýšení určité záchvatové aktivity, konkrétně tonicko-klonických záchvatů.

V dopise britskému lékařskému časopisu British Medical Journal bylo uvedeno, že vysoký podíl rodičů, kteří jsou označováni za skutečné nebo ohrožené zneužívání dětí, v té době užívali drogy, často kombinaci benzodiazepinů a tricyklických antidepresiv. Mnoho matek popsalo, že místo toho, aby se cítily méně úzkostně nebo depresivně, začaly být více nepřátelské a otevřeně agresivní vůči dítěti i ostatním členům rodiny při konzumaci uklidňujících léků. Autorka varovala, že environmentální nebo sociální stresy, jako je obtížné zvládání plačícího dítěte v kombinaci s účinky uklidňujících léků, mohou uspíšit případ zneužívání dětí.

Paradoxní zuřivé reakce benzodiazepinů jsou považovány za důsledek částečného zhoršení vědomí, což vyvolává automatické chování, fixační amnézii a agresivitu z disinhibice s možným serotonergním mechanismem, který hraje roli.

Tolerance se vyvíjí k mnoha terapeutickým účinkům benzodiazepinů rychle s každodenním nebo častým užíváním. Obecně se tolerance k hypnotickým a sedativním účinkům objevuje během několika dní, nicméně tolerance k anxiolytickým účinkům benzodiazepinů se vyvíjí déle. Podle zprávy z roku 1988, kterou zveřejnil Výbor pro bezpečnost léčiv, existuje jen málo důkazů o pokračujících anxiolytických účincích benzodiazepinů po čtyřech měsících nepřetržitého užívání jiných než potlačení abstinenčních příznaků a doporučil, aby předepisování benzodiazepinů bylo omezeno pouze na 2-4 týdny.
Existují také důkazy, že dlouhodobé užívání může skutečně zhoršit úzkost u některých lidí s nebo bez předchozí psychiatrické anamnézy, jak bylo zjištěno ve studii na 50 pacientech. Možným vysvětlením zvýšené úzkosti z chronického užívání benzodiazepinů je, že se jedná o nežádoucí účinek tolerance se zvyšujícími se dávkami potřebnými k potlačení abstinenčních účinků. Pacienti by si však měli být vědomi toho, že to může vést k cyklu zvyšujících se dávek a zhoršujících se vedlejších účinků. Kromě toho, jak se zvyšuje dávka, zvyšuje se potenciál závislosti.

Benzodiazepiny sdílejí podobný mechanismus účinku s různými sedativními sloučeninami, které působí tak, že posilují GABAA receptor. Křížová tolerance obvykle znamená, že jeden lék zmírní abstinenční účinky jiného léku. Znamená to také, že tolerance jednoho léku vyústí v jiný obdobně působící lék. Benzodiazepiny se z tohoto důvodu často používají k detoxikaci pacientů závislých na alkoholu a mohou mít život zachraňující účinky při prevenci a/nebo léčbě těžkých život ohrožujících abstinenčních syndromů z alkoholu, jako je delirium tremens. Ačkoli však mohou být benzodiazepiny velmi užitečné při akutní detoxikaci alkoholiků, benzodiazepiny samy o sobě působí jako pozitivní posilovače u alkoholiků, a to tím, že zvyšují touhu po alkoholu. Bylo zjištěno, že nízké dávky benzodiazepinů významně zvyšují hladinu alkoholu konzumovaného u alkoholiků. Avšak alkoholici závislí na benzodiazepinech by neměli být náhle vysazováni, ale měli by být velmi pomalu vysazováni z benzodiazepinů, protože příliš rychlé vysazování pravděpodobně vyvolá těžkou úzkost nebo paniku, která je dobře známá tím, že je rizikovým faktorem recidivy u alkoholiků. Viz (abstinenční syndrom benzodiazepinů).

Existuje také křížová tolerance mezi alkoholem, benzodiazepiny, barbituráty a nonbenzodiazepinovými léky, které všechny také působí tak, že zvyšují funkci GABAA receptoru prostřednictvím modulace funkce chloridových iontových kanálů GABAA receptoru.

Dlouhodobé užívání benzodiazepinů obecně vede k určité formě tolerance a/nebo závislosti. Bylo zjištěno, že pravidelné užívání benzodiazepinů v předepsaných hladinách po dobu šesti týdnů vede k významnému riziku závislosti s následnými abstinenčními příznaky, které se objevily při náhlém vysazení ve studii hodnotící diazepam a buspiron. Při náhlém vysazení po šesti týdnech léčby buspironem se však žádné abstinenční příznaky nevyvinuly. Různé studie ukázaly, že 20-100% pacientů dlouhodobě užívajících benzodiazepiny v terapeutických dávkách je fyzicky závislých a budou pociťovat abstinenční příznaky.

Dříve se mělo za to, že fyzická závislost na benzodiazepinech se vyskytuje pouze u lidí s vysokými terapeutickými dávkami a závislost na nízkých nebo normálních dávkách nebyla podezřelá až do 70. let a potvrzená byla až počátkem 80. let. Nicméně závislost na nízkých dávkách je dnes uznávanou klinickou nevýhodou benzodiazepinů a z těchto nízkých dávek benzodiazepinů se mohou objevit závažné abstinenční syndromy i po postupném snižování dávky. Závislost na nízkých dávkách byla nyní jasně prokázána jak ve studiích na zvířatech, tak ve studiích na lidech.

Ve studii na zvířatech u čtyř paviánů léčených nízkými dávkami benzodiazepinů prokázali tři ze čtyř paviánů fyzickou závislost a po pouhých dvou týdnech léčby nízkými dávkami benzodiazepinů se u nich rozvinuly abstinenční příznaky vyvolané flumazenilem. U paviánů léčených nízkými dávkami se navíc nevyvinuly závažnější abstinenční příznaky vyvolané flumazenilem, protože v léčbě nízkými dávkami benzodiazepinů se pokračovalo po dobu 6–10 měsíců, což naznačuje rychlý nástup závislosti na benzodiazepinech a naznačuje, že fyzická závislost byla úplná po dvou týdnech chronické léčby nízkými dávkami benzodiazepinů. V jiné studii na zvířatech byla fyzická závislost prokázána tak, že abstinenční příznaky se objevily po pouhých sedmi dnech léčby nízkými dávkami benzodiazepinů a abstinenční příznaky se objevily po pouhých třech dnech po léčbě vysokými dávkami, což prokázalo extrémně rychlý vývoj tolerance a závislosti na benzodiazepinech, alespoň u paviánů. Bylo také zjištěno, že předchozí expozice benzodiazepinům senzibilizovala paviány k rozvoji fyzické závislosti.

U lidí byla při použití flumazenilu jasně prokázána chronická závislost na nízkých terapeutických dávkách, která se projevovala fyzickou závislostí a abstinenčními příznaky. Abstinenční příznaky, které se vyskytovaly u chronicky léčených osob s nízkými dávkami, zahrnovaly zvýšené hodnocení závratí, rozmazaného vidění, bušení srdce, pocitů neskutečnosti, mravenčení, nevolnosti, pocení, zvuků hlasitějších než obvykle, nervozity, pohybů věcí, citlivosti na dotek. V jiné studii s 34 uživateli nízkých dávek benzodiazepinů byla fyziologická závislost prokázána výskytem abstinenčních příznaků u 100 % pacientů, kteří užívali flumazenil, zatímco u pacientů užívajících placebo se nevyskytovaly žádné abstinenční příznaky. Bylo také zjištěno, že u osob závislých na nízkých dávkách benzodiazepinů s anamnézou záchvatů paniky bylo zvýšené riziko výskytu záchvatů paniky v důsledku flumazenilem vyvolaného abstinenčního syndromu benzodiazepinů. Odhaduje se, že 30-45% chronických uživatelů nízkých dávek benzodiazepinů je závislých a bylo doporučeno, aby byly benzodiazepiny i v nízkých dávkách předepisovány maximálně na 7-14 dní, aby se předešlo závislosti.

V lékařské literatuře však přetrvávají určité kontroverze, pokud jde o přesnou povahu závislosti na nízkých dávkách a obtížnost přimět pacienty, aby přestali užívat benzodiazepiny, přičemž některé studie připisují tento problém převážně chování při vyhledávání drog a touze po drogách, zatímco jiné studie zjistily opak, a připisují tento problém problému fyzické závislosti při vyhledávání drog a touze po nich, které nejsou typické pro uživatele nízkých dávek benzodiazepinů.

Benzodiazepinový abstinenční syndrom je příznak pozorovaný, když pacient, který užíval lék po určitou dobu, přestane lék užívat. Abstinence benzodiazepinu je nejlépe zvládnuta převedením fyzicky závislého pacienta na ekvivalentní dávku diazepamu, protože má nejdelší poločas ze všech benzodiazepinů a je k dispozici v tabletách s nízkou účinností, 2 mg, které mohou být kvartovány pro malé snížení dávky. Rychlost režimů redukce benzodiazepinů se liší u každého člověka, ale obvykle je 10% každé 2-4 týdny. Bylo zjištěno, že největší úspěšnost má pomalý abstinenční syndrom, kdy má pacient pod kontrolou redukci dávky spolu s ujištěním, že abstinenční příznaky jsou dočasné.

Existují silné neoficiální důkazy, že pomalé vysazení výrazně snižuje riziko vleklého a/nebo závažného abstinenčního stavu. Asi u 10-15% lidí, kteří vysadí benzodiazepiny, se rozvine vleklý abstinenční syndrom. Není znám žádný lék na vleklý abstinenční syndrom benzodiazepinů s výjimkou času. V placebem kontrolované studii se zdálo, že Flumazenil přináší dočasnou úlevu od vleklých abstinenčních příznaků, i když autor Lader, et al., poznamenal, že v této oblasti je nutný další výzkum.

Výbor pro přezkum léčivých přípravků

Výbor pro kontrolu léčiv (UK) provedl přezkoumání benzodiazepinů kvůli významným obavám z tolerance, závislosti na lécích a problémům s vysazením benzodiazepinů a dalším nežádoucím účinkům. Výbor zjistil, že benzodiazepiny nemají žádné antidepresivní nebo analgetické vlastnosti, a jsou proto nevhodnou léčbou stavů, jako je deprese, tenzní bolesti hlavy a dysmenorea. Benzodiazepiny také nejsou prospěšné při léčbě psychózy kvůli nedostatečné účinnosti. Výbor také doporučil, aby se benzodiazepiny nepoužívaly při léčbě úzkosti nebo nespavosti u dětí. Výbor se shodl s Institutem medicíny (USA) a se závěry studie provedené Úřadem pro drogovou politiku Bílého domu a Národním institutem pro zneužívání drog (USA), že existuje jen málo důkazů, že dlouhodobé užívání hypnotik benzodiazepinů bylo prospěšné při léčbě nespavosti kvůli rozvoji tolerance. Benzodiazepiny měly tendenci ztrácet své vlastnosti podporující spánek během 3-14 dnů nepřetržitého užívání a v léčbě úzkosti výbor zjistil, že existuje jen málo přesvědčivých důkazů o tom, že benzodiazepiny si zachovaly účinnost při léčbě úzkosti i po 4 měsících nepřetržitého užívání v důsledku rozvoje tolerance.

Komise zjistila, že pravidelné užívání benzodiazepinů může způsobit závislost charakterizovanou tolerancí k terapeutickým účinkům a rozvoj abstinenčního syndromu benzodiazepinů, který zahrnuje příznaky jako úzkost, obavy, třes, nespavost, nauzea a zvracení po ukončení užívání benzodiazepinů. Abstinenční příznaky měly tendenci se rozvinout během 24 hodin po ukončení užívání krátkodobě působícího benzodiazepinu a během 3-10 dnů po střednědobě působících benzodiazepinech. Abstinenční účinky se však mohly objevit po léčbě trvající pouze 2 týdny při hladinách terapeutických dávek, avšak s vyšší tendencí při obvyklém užívání po 2 týdnech a byly pravděpodobnější při vyšších dávkách. Abstinenční příznaky se mohou jevit jako podobné původnímu stavu před léčbou. Komise oznámila, že veškerá terapie benzodiazepiny by měla být vysazována postupně, že terapie by měla být omezena pouze na krátkodobé užívání a pouze u pečlivě vybraných pacientů.

V recenzi bylo konstatováno, že alkohol může potencovat tlumivé účinky benzodiazepinů na centrální nervový systém a je třeba se mu souběžně vyhýbat. Tyto účinky mohou ovlivnit schopnost jedince řídit nebo obsluhovat stroje, přičemž starší jedinci jsou k těmto nežádoucím účinkům náchylnější. U novorozence bylo hlášeno, že vysoké jednorázové dávky nebo opakované nízké dávky vyvolávají hypotonii, špatné sání a hypotermii spolu s nepravidelnostmi v srdci plodu. Benzodiazepiny je třeba se vyvarovat také během kojení.

Celkově by mělo být vysazení benzodiazepinů postupné, protože náhlé vysazení vysokých dávek může způsobit zmatenost, toxickou psychózu, křeče nebo stav připomínající delirium tremens. Náhlé vysazení nižších dávek může způsobit depresi, nervozitu, rebound nespavost, podrážděnost, pocení a průjem.

Náhlé nebo příliš rychlé vysazení benzodiazepinů může mít za následek závažnější a velmi nepříjemný abstinenční syndrom, který může navíc vést k:

Proto by měl každý, kdo vysazuje dlouhodobé nebo vysoké dávky jakéhokoli benzodiazepinu, pomalu a opatrně vysazovat lék, nejlépe pod lékařským dohledem lékaře, který má znalosti o abstinenčním syndromu benzodiazepinů. Abstinenčnímu syndromu se lze obvykle vyhnout nebo ho minimalizovat užitím dlouhého poločasu benzodiazepinu a velmi pozvolným vysazováním léku po dobu několika měsíců, nebo dokonce až jednoho roku či více, v závislosti na dávkování a stupni závislosti daného jedince. Pomalejší abstinenční frekvence výrazně snižuje příznaky. Někteří lidé se totiž cítí lépe a s postupným snižováním dávky mají jasnější hlavu, takže abstinenční syndrom z benzodiazepinů nemusí být nutně nepříjemnou událostí, pokud je účinně řízen lékařem a pacientem, kteří mají znalosti o abstinenčním syndromu z benzodiazepinů. Lidé, kteří uvádějí závažné zkušenosti z abstinenčního syndromu z benzodiazepinů, téměř vždy odstoupili nebo byli vysazeni příliš rychle.

Benzodiazepiny se užívají/zneužívají rekreačně a aktivují dopaminergní cesty odměny v centrálním nervovém systému. U špatných uživatelů benzodiazepinů se vyvíjí vysoký stupeň tolerance spolu se zvyšováním dávek, často se jejich dávka zvyšuje na velmi vysoké hodnoty. Dlouhodobé užívání benzodiazepinů má potenciál vyvolat fyzickou i psychickou závislost a je u nich riziko závažných abstinenčních příznaků. Tolerance a závislost na benzodiazepinech se rychle vyvíjí u uživatelů benzodiazepinů, u nichž se abstinenční syndrom benzodiazepinů projevuje již po 3 týdnech nepřetržitého užívání. Benzodiazepiny, a zejména temazepam, se někdy užívají intravenózně, což může vést ke zdravotním komplikacím včetně abscesů, celulitidy, tromboflebitidy, arteriální punkce, hluboké žilní trombózy, hepatitidy B a C, HIV nebo AIDS, předávkování a gangrény.

Užívání benzodiazepinů je mezi uživateli amfetaminu velmi rozšířené a ti, kteří užívali amfetaminy a benzodiazepiny, mají větší míru psychických problémů, zhoršení sociální situace a horší celkový zdravotní stav. U injektorů s benzodiazepinem je téměř čtyřikrát vyšší pravděpodobnost, že si injekci aplikují pomocí společné jehly, než u těch, kteří benzodiazepiny neužívají. V různých studiích se dospělo k závěru, že užívání benzodiazepinů způsobuje větší míru rizika a psychosociální dysfunkce mezi uživateli drog. Ti, kteří užívají stimulanty a depresivní léky, s větší pravděpodobností hlásí nežádoucí reakce v důsledku užívání stimulantů, s větší pravděpodobností si injekce stimulantů aplikují a s větší pravděpodobností se léčili z drogového problému než ti, kteří užívají stimulanty, ale ne depresivní léky.

Jakmile je prokázána závislost na benzodiazepinech, měl by klinický lékař nejprve stanovit průměrnou denní spotřebu benzodiazepinů a poté pacienta převést na odpovídající dávku diazepamu před zahájením programu postupného snižování dávky, zpočátku s redukcemi o velikosti 2 mg. Další léky, jako jsou antidepresiva jako buspiron, β-blokátory nebo karbamazepin, by neměly být přidávány do programu vysazení, pokud neexistuje specifická indikace pro jejich použití.

Byla provedena šestiletá studie na 51 vietnamských veteránech, kteří zneužívali drogy buď převážně stimulanty (11 osob), hlavně opiáty (26 osob) nebo hlavně benzodiazepiny (14 osob), za účelem posouzení psychiatrických příznaků souvisejících se specifickými drogami zneužívání. Po šesti letech vykazovali uživatelé opiátů jen malou změnu psychiatrické symptomatologie; u 5 uživatelů stimulantů se rozvinula psychóza a u 8 uživatelů benzodiazepinů se rozvinula deprese. Proto se zdá, že dlouhodobé zneužívání a závislost na benzodiazepinech má negativní vliv na duševní zdraví s významným rizikem vyvolání deprese.

Zvýšená úmrtnost byla zjištěna u osob zneužívajících léky, které také užívaly benzodiazepiny proti těm, které je neužívaly. Rovněž bylo zjištěno, že nadměrné zneužívání alkoholu zvyšuje úmrtnost u vícečetných uživatelů drog.

Neuropsychologické funkce mohou být trvale ovlivněny zneužíváním některých hypnotických benzodiazepinů (temazepam, nitrazepam, flunitrazepam a nimetazepam byly shledány jako zvláště toxické), s poškozením mozku podobným alkoholickému poškození mozku, jak bylo prokázáno ve 4-6leté následné studii u hypnotických násilníků Borgem a dalšími lidmi z Karolinského institutu. Abnormality CT skenu ukázaly dilataci komorového systému. Na rozdíl od alkoholiků však nebyly prokázány rozšířené kortikální sulci. Studie dospěla k závěru, že pokud je u hypnotických násilníků benzodiazepinů diagnostikována mozková porucha, je často trvalá. Dřívější studie Borga a kol. nalezla důkazy o mozkové poruše u těch, kteří výhradně zneužívali hypnotické benzodiazepiny, což naznačuje, že mozková porucha nebyla důsledkem jiných látek zneužívání.

V průzkumu mezi zadrženými policisty, který provedla australská vláda, bylo zjištěno, že legální i nelegální uživatelé benzodiazepinů s větší pravděpodobností žili na ulici, s menší pravděpodobností pracovali na plný úvazek a s větší pravděpodobností užívali heroin nebo metamfetaminy v posledních 30 dnech ode dne, kdy se průzkumu zúčastnili. Uživatelé benzodiazepinů také s větší pravděpodobností pobírali nelegální příjmy a s větší pravděpodobností byli v předchozím roce zatčeni nebo uvězněni. Benzodiazepiny byly někdy hlášeny jako zneužívané samostatně, ale nejčastěji tvořily součást problému s užíváním více drog. Uživatelky benzodiazepinů užívaly heroin častěji než muži, zatímco mužští uživatelé benzodiazepinů užívání amfetaminu častěji oznamovali. Uživatelé benzodiazepinů častěji než neuživatelé uplatňovali vládní finanční výhody a uživatelé benzodiazepinů, kteří také užívali více drog, nejčastěji požadovali vládní finanční výhody. Problém užívání benzodiazepinů může být spojen s trestnou činností. Bylo zjištěno, že ti, kteří nahlásili užívání samotných benzodiazepinů, se ve srovnání s ostatními vzorci užívání drog pohybovali ve středním rozmezí, pokud jde o majetkovou trestnou činnost a porušování předpisů. Ze zadržených, kteří nahlásili užívání benzodiazepinů, nahlásil každý pátý injekční užívání, většinou nedovolených benzodiazepinů, ale někteří nahlásili injekční podávání předepsaných benzodiazepinů. V tomto průzkumu vzbuzovaly obavy injekce kvůli zvýšeným zdravotním rizikům. Hlavními problémy zdůrazněnými v tomto průzkumu byly obavy ze závislosti, možnost předávkování benzodiazepiny v kombinaci s opiáty a zdravotní problémy spojené s injekčním podáváním benzodiazepinů. Nejdůležitějším a zdaleka nejčastěji zneužívaným benzodiazepinem byl temazepam.[80] V USA několik jurisdikcí uvedlo, že zneužívání benzodiazepinů zadrženými zločinci překonalo zneužívání opiátů.[81]

Benzodiazepiny byly také používány jako nástroj vražd sériovými vrahy, vrahy a jako vražedná zbraň osobami s onemocněním Munchausenův syndrom v zastoupení.[82][83][84] Benzodiazepiny byly také používány k usnadnění zločinů znásilnění nebo loupeže a závislost na benzodiazepinech byla spojena s krádežemi v obchodech kvůli stavu fugy vyvolanému touto drogou.[85][86] Pokud jsou benzodiazepiny používány pro kriminální účely proti oběti, jsou často smíchány s jídlem nebo pitím.[87] Alprazolam byl zneužíván za účelem provádění incestních činů a pro korupci dospívajících dívek.[88] Nicméně alkohol zůstává nejčastější drogou, která se vyskytuje v případech znásilnění drogami.[89] Ačkoli benzodiazepiny a ethanol jsou nejčastějšími drogami používanými při sexuálních útocích, GHB je další potenciální drogou znásilnění, která se těší zvýšenému zájmu médií.[90]
Některé benzodiazepiny jsou více spojovány s kriminalitou než jiné, zejména pokud jsou zneužívány nebo užívány v kombinaci s alkoholem. Silný benzodiazepin flunitrazepam (rohypnol), který má silné účinky způsobující amnézii, může způsobit, že se násilníci stanou chladnokrevnými a bezohlednými a také vyvolávají pocity neporazitelnosti. To vedlo k některým projevům extrémního násilí vůči jiným, často zanechávajíce násilníky bez vzpomínek na to, co ve stavu vyvolaném drogami spáchali. Bylo navrženo, že trestné a násilné činy vyvolané zneužíváním benzodiazepinů mohou souviset se sníženými hladinami serotoninu prostřednictvím zvýšených GABAergních účinků.[91] Flunitrazepam byl zapleten jako příčina násilného řádění jednoho sériového vraha, které vyvolalo extrémní agresi s anterográdní amnézií.[92] Studie na forenzních psychiatrických pacientech, kteří zneužívali Flunitrazepam v době jejich trestných činů, zjistila, že pacienti vykazovali extrémní násilí, postrádali schopnost jasně myslet a pociťovali ztrátu empatie ke svým obětem, zatímco byli pod vlivem flunitrazepamu a bylo zjištěno, že zneužívání alkoholu nebo jiných drog v kombinaci s Flunitrazepamem tento problém znásobilo. Jejich chování pod vlivem Flunitrazepamu bylo v rozporu s jejich normálním psychickým stavem.[93]

Pacienti hlásící se na dvou pohotovostech v Kanadě se zraněními souvisejícími s násilím byli nejčastěji intoxikováni alkoholem a měli významně vyšší pravděpodobnost pozitivního testu na benzodiazepiny (nejčastěji temazepam) než jiné skupiny jednotlivců, zatímco jiné drogy byly ve vztahu k násilným zraněním považovány za nevýznamné.[94]

Předávkování benzodiazepiny, zejména v kombinaci s alkoholem nebo opiáty, může vést ke kómatu.[95] Protilátkou všech benzodiazepinů je flumazenil (Annexate®), antagonista benzodiazepinů, který je příležitostně používán empiricky u pacientů s nevysvětlitelnou ztrátou vědomí na pohotovosti. Stejně jako u všech situací předávkování si musí být poskytovatel péče vědom možnosti, že pacient použil více látek. Před podáním jakéhokoli antagonisty benzodiazepinů by měla být zavedena podpůrná opatření, aby byl pacient chráněn jak před abstinenčními účinky, tak před možnými komplikacemi vyplývajícími ze současného použití chemicky nesouvisejících farmaceutických sloučenin. Stanovení možného záměrného předávkování by mělo být zváženo s náležitou kontrolou a opatřeními, která by zabránila jakémukoli pokusu pacienta o další tělesné poškození.[96][97]

Flumazenil by měl být podáván pouze lékaři, kteří jsou obeznámeni s užíváním flumazenilu při předávkování benzodiazepiny a jsou s ním vhodně proškoleni. Léčba předávkování benzodiazepiny flumazenilem může snížit šanci na přijetí pacienta na jednotku intenzivní péče, nicméně při podávání flumazenilu je nutná opatrnost. Ošetřující lékař by měl mít na paměti možnost smíšeného předávkování, zvláště smíšeného předávkování jinými léky nebo látkami jako koktejly léků se často užívá při předávkování s vlastním rizikem předávkování.
Pacienti s podezřením na předávkování benzodiazepiny, kteří vykazují významné zhoršení vědomí a respirační depresi a u kterých je pravděpodobné, že budou potřebovat endotracheální intubaci a budou přijati na jednotku intenzivní péče, by měli být zváženi k léčbě flumazenilem, aby se předešlo intubaci a umělé ventilaci.
Rozhodnutí o podání flumazenilu pacientovi s podezřením na předávkování benzodiazepiny by mělo být učiněno po komplexním klinickém vyšetření včetně kompletního klinického a biochemického vyhodnocení respiračního stavu a schopnosti pacienta chránit své vlastní dýchací cesty.
Flumazenilu je však třeba se vyvarovat u pacientů s podezřením na užívání prokonvulzivních léků, např. tricyklických antidepresiv, a u pacientů s epilepsií v anamnéze. Flumazenilu je třeba se vyvarovat také u pacientů, kteří jsou fyzicky závislí na benzodiazepinech, protože flumazenil může vyvolat akutní abstinenční syndrom v důsledku rychlého vylučování benzodiazepinů z benzodiazepinového receptoru, což může vyvolat závažné záchvaty.
Flumazenil by měl být podáván postupně a opatrně, aby se zabránilo jakýmkoli potenciálně závažným nežádoucím účinkům spojeným s užíváním flumazenilu. Pacientům by měla být podávána minimální účinná dávka, aby se předešlo častým nepříjemným psychologickým účinkům podávání flumazenilu a také aby se předešlo potenciálně závažným nežádoucím účinkům. Pacienti mohou být po probuzení z flumazenilu rozrušeni a mohou se pokusit opustit léčebné prostředí. V těchto případech by měli lékaři pacienta upozornit, že opuštění zařízení může vést k opětovné sedaci.
Flumazenil by měl být používán pouze tam, kde je okamžitě k dispozici kompletní resuscitační vybavení.[98]

Předávkování benzodiazepiny může mít buď úmyslný, náhodný nebo iatrogenní charakter. Flumazenil může zvrátit všechny účinky benzodiazepinů díky svým specifickým kompetitivním vlastnostem antagonisty benzodiazepinových receptorů. Počáteční léčby i diagnózy předávkování benzodiazepiny lze dosáhnout postupnými intravenózními bolusovými injekcemi flumazenilu v rozmezí 0,1 až 0,3 mg. Tato rozmezí dávek jsou obecně dobře tolerována a jsou účinná při diagnostice a léčbě předávkování benzodiazepinem. Mnoho benzodiazepinů působí déle než flumazenil, a proto existuje významné riziko relapsu do kómatu nebo respirační deprese s tím, jak flumazenil odeznívá. V závislosti na poločase benzodiazepinu proto může být nutné podat další bolusové injekce flumazenilu nebo infuzi (0,3 až 0,5 mg/h). Po ukončení léčby flumazenilem je nutné pečlivé sledování, aby se zabránilo relapsu klinického stavu. U novorozenců a malých dětí je účinný rozsah dávek při předávkování benzodiazepinem intravenózní podání flumazenilu 10 až 20 μg/kg. Alternativní cesty podání jsou: v dlouhodobých režimech lze jako alternativu použít intramuskulární, perorální (20 až 25 mg třikrát denně nebo podle potřeby) a rektální podání. Flumazenil může uspíšit záchvaty u pacientů, kteří se předávkovali kombinovanou dávkou karbamazepinu nebo tricyklických antidepresiv, flumazenil může také uspíšit abstinenční příznaky benzodiazepinu, nicméně těmto komplikacím při podání flumazenilu lze předejít pečlivou titrací dávky flumazenilu. Flumazenil je tedy relativně bezpečná a velmi účinná léčba předávkování benzodiazepinem za předpokladu, že ji provádí zkušený a dobře informovaný lékař ve vhodném klinickém prostředí.[99]

Z hlediska výzkumu existují některé údaje, které naznačují, že temazepam může být častěji zapojen do úmrtí v souvislosti s drogami než některé jiné benzodiazepiny. Temazepam vyvolal při předávkování větší sedaci než jiné benzodiazepiny. Existuje tedy určitý důvod domnívat se, že temazepam (po předávkování) může mít větší toxicitu než jiné benzodiazepiny. [100]

Všechny medicínsky používané benzodiazepiny jsou v USA na seznamu IV podle federálního zákona o kontrolovaných látkách. V Kanadě jsou benzodiazepiny také na seznamu IV.[101]

Australské zákony umožňují kvalifikovaným praktickým lékařům předepisovat pacientům většinu benzodiazepinů, nicméně opakované předepisování není běžně povoleno. Většina z nich je dotována v rámci programu Medicare, což stojí kolem 10 dolarů, nebo 4,90 dolarů pro osoby s nízkými příjmy.

Flunitrazepam (Rohypnol) a Temazepam (Restoril) jsou podle federálních zákonů ošetřeny přísněji než jiné benzodiazepiny. Například navzdory tomu, že je flunitrazepam jako kterýkoli jiný benzodiazepin, není ve Spojených státech komerčně dostupný. Nese s sebou také přísnější federální tresty za obchodování a držení než jiné drogy ze seznamu IV. S výjimkou případů týkajících se 5 gramů a více kokainu nebo morfinu je flunitrazepam jedinou kontrolovanou látkou, ve které je prosté držení za první přestupek federálním trestným činem. V Evropě, zejména ve Spojeném království, nesou temazepam a flunitrazepam také přísnější tresty za obchodování a držení.[102] Podobné zákony platí pro obchodování s temazepamem a jeho držení v Austrálii a Asii. Ve Spojených státech je temazepam jediným benzodiazepinem, který v některých státech vyžaduje speciálně kódované předpisy.

Různé další země omezují dostupnost benzodiazepinů legálně. I když se jedná o běžně předepisovanou třídu léků, zákon Medicare o předepisování léků, zlepšování a modernizaci výslovně uvádí, že pojišťovny, které poskytují plány Medicare část D, nesmějí benzodiazepiny hradit.

Všechny benzodiazepiny jsou na seznamu 2 opiového zákona v Nizozemsku.

První benzodiazepin, chlordiazepoxid (Librium), objevil v roce 1954 rakouský vědec Leo Sternbach (1908-2005), pracující pro farmaceutickou společnost Hoffmann-La Roche. Zpočátku ukončil svou práci na sloučenině Ro-5-0690, ale „znovu ji objevil“ v roce 1957, když pomocník uklízel laboratoř. I když ho zaměstnavatel zpočátku odrazoval, Sternbach provedl další výzkum, který odhalil, že sloučenina je velmi účinné uklidňující léčivo.

Generický chemický název chlordiazepoxidu je methaminodiazepoxid. Byl uváděn na trh pod obchodním názvem Librium, odvozeným od posledních slabik rovnováhy. V roce 1959 jej používalo více než 2000 lékařů a více než 20 000 pacientů. Byl popsán jako „chemicky a klinicky odlišný od jakýchkoli uklidňujících léků, psychických energizérů nebo jiných psychoterapeutických léků, které jsou nyní k dispozici“. Během studií chlordiazepoxid navozoval uvolnění svalů a zklidňující účinek na laboratorní zvířata jako myši, krysy,
kočky a psy. Strach a agresivita byly eliminovány v mnohem menších dávkách, než jaké jsou nutné k vyvolání hypnózy. Chlordiazepoxid
se svými antikonvulzivními vlastnostmi podobá fenobarbitalu. Postrádá však hypnotické účinky barbiturátů. Testy na zvířatech byly provedeny v bostonské zoo a v zoo v San Diegu. Chordiazepoxidem bylo léčeno dvaačtyřicet pacientů v hosptiálním zařízení přijatých pro akutní a chronický alkoholismus a různé psychózy a neurózy. U většiny pacientů byly „účinně sníženy“ úzkost, napětí a motorické vzrušení. Nejpozitivnější výsledky byly pozorovány u pacientů s alkoholem. Bylo hlášeno, že vředy a dermatologické problémy,
obojí zahrnuje emoční faktory, byly sníženy chlordiazepoxidem.[103]

Chlordiazepoxid umožňoval léčbu emocionálních poruch bez ztráty duševní ostrosti a bdělosti. Pomáhal osobám
zatíženým nutkavými reakcemi, jako člověk, který se cítil nucen spočítat sloty na benátských žaluziích při vstupu do místnosti.[104]

Dr. Carl F. Essig z Centra pro výzkum závislostí Národního ústavu duševního zdraví vystoupil na sympoziu o zneužívání drog na výročním zasedání Americké asociace pro pokrok vědy v prosinci 1963. Meprobamát,
glutethimid, ethinamát, ethchlorvynol, methyprylon a chlordiazepoxid označil za léky, jejichž užitečnost lze jen stěží zpochybňovat. Essig však tyto novější produkty označil za léky závislosti jako barbituráty, jejichž návykové vlastnosti byly známější. Zmínil se o 90denní studii chlordiazepoxidu, která dospěla k závěru, že počet automobilových nehod mezi 68 uživateli byl desetkrát vyšší než normálně. Denní dávka účastníků se pohybovala od 5 do 100 miligramů.[105]

V roce 1963 byl schválen diazepam (Valium) – „zjednodušená“ verze chlordiazepoxidu – primárně k potlačení úzkostných příznaků. Problémy spojené se spánkem byly léčeny nitrazepamem (Mogadon), který byl zaveden v roce 1965, temazepamem (Restoril), který byl zaveden v roce 1969, a flurazepamem (Dalmane), který byl zaveden v roce 1973.[106]

Bromazepam •
Camazepam •
Carburazepam •
Chlordiazepoxid •
Cinolazepam •
Clonazepam •
Clorazepate •
Cyprazepam •
Delorazepam •
Demoxepam •
Diazepam •
Doxefazepam •
Elfazepam •
Ethyl carfluzepate •
Ethyl dirazepate •
Ethyl loflazepate •
Fletazepam •
Fludiazepam •
Flunitrazepam •
Flurazepam •
Flutemazepam •
Flutoprazepam •
Fosazepam •
Gidazepam •
Halazepam •
Iclazepam •
Lopirazepam •
Lorazepam •
Lormetazepam •
Meclonazepam •
Medazepam •
Menitrazepam •
Metaclazepam •
Motrazepam •
Nimetazepam •
Nitrazepam
Nitrazepam •
Nordazepam
Nortetrazepam •
Oxazepam •
Phenazepam •
Pinazepam •
Pivoxazepam •
Prazepam •
Proflazepam •
Quazepam •
QH-II-66 •
Reclazepam •
Sulazepam •
Temazepam •
Tetrazepam •
Tolufazepam •
Tuclazepam •
Uldazepam

Arfendazam • Clobazam • Lofendazam • Triflubazam

Girisopam • GYKI-52466 • GYKI-52895 • Nerisopam • Tofisopam

Adinazolam •
Alprazolam •
Estazolam •
Flubromazolam •
Triazolam

Bretazenil •
Climazolam •
Flumazenil •
Imidazenil •
L-655,708 •
Loprazolam •
Midazolam •
PWZ-029 •
Ro15-4513 •
Ro48-6791 •
Ro48-8684 •
Sarmazenil •
SH-053-R-CH3-2′F

Cloxazolam •
Flutazolam •
Haloxazolam •
Mexazolam •
Oxazolam

Brotizolam • Ciclotizolam • Clotiazepam • Etizolam

Ripazepam • Zolazepam • Zomebazam

Bentazepam • Devazepid • Ketazolam • Razobazam • Tifluadom

{Valpromide} {Valnoctamide}

{Pheneturid} {Phenacemide}

{Gabapentin} {Vigabatrin} {Progabide} {Pregabalin}

Trimethadion • Paramethadion • Ethadion

{Brivaracetam} {Levetiracetam} {Nefiracetam} {Seletracetam}

{Ethotoin} {Fenytoin} {Mefenytoin} {Fosphenytoin}

{Acetazolamid} {Ethoxzolamid} {Sultiame} {Methazolamid} {Zonisamid}

{Ethosuximid} {Phensuximid} {Mesuximid}

{Kyselina valproová} {Natrium-valproát} {Valproát semisodný} {Tiagabin}

Clobazam · Clonazepam · Clorazepat · Diazepam · Midazolam · Lorazepam · Nitrazepam

{Fenobarbital}
{Methylfenobarbital}
{Metharbital}
{Barbexaclon}