Chemická struktura klonazepamu
klonazepam
Klonazepam (uváděný na trh firmou Roche pod obchodními názvy Klonopin ve Spojených státech a Rivotril nebo Rivatril v Evropě, Jižní Americe, Kanadě, Indii a Austrálii) je lék, který je derivátem benzodiazepinu. Je to vysoce účinné antikonvulzivum a anxiolytikum. Klonazepam, známý také jako 5-(2-chlorfenyl)-1, 3-dihydro-7-nitro-2H-1, 4benzodiazepin-2-on nebo jako 6-(2-chlorfenyl)-9-nitro-2, 5-diazabicyklo[5.4.0]undeca-5, 8,10,12-tetraen-3-on (název IUPAC), je strukturálně příbuzný s nitrazepamem.
Klonazepam je chlorovaný derivát nitrazepamu.
Klonazepam je spolu s nitrazepamem a flunitrazepamem řazen mezi nitrobenzodiazepiny. Aromatické sloučeniny obsahující nitro, jako je klonazepam, produkují během buněčného metabolismu endoteliálních buněk volné radikály superoxidů. Radikál nitroaniontů produkovaný během metabolismu klonazepamu rychle reaguje s kyslíkem za vzniku superoxidu volného radikálu. Benzodiazepiny, včetně klonazepamu, se vážou na membrány gliových buněk s vysokou afinitou.
Klonazepam snižuje hladinu acetylcholinu a snižuje uvolňování prolaktinu. Klonazepam je chemicky příbuzný s chinazoliny a je hapten. Klonazepam indukuje melanogenezi v buňkách melanomu vazbou na místa s vysokou afinitou a modulací buněčné diferenciace.
Jeden miligram klonazepamu odpovídá přibližně dvaceti miligramům diazepamu. Díky svým silným anxiolytickým vlastnostem patří údajně do třídy „vysoce účinných“ benzodiazepinů. Ačkoli jsou benzodiazepiny při léčbě úzkostných poruch neocenitelné, nesou s sebou vysoký potenciál fyzické a psychické závislosti s hlubokými abstinenčními příznaky, zejména pokud jsou u některých jedinců náhle nebo rychle vysazeny. Při užívání tohoto nebo jakéhokoli léku na benzodiazepiny po dobu delší než několik týdnů se doporučuje opatrnost.
Zdá se, že klonazepam má také sekundární účinek na neurotransmiter serotonin. Ukázalo se, že je vysoce účinný jako krátkodobý (3 týdny) doplněk k léčbě SSRI u obsedantně-kompulzivní poruchy a klinické deprese při snižování vedlejších účinků SSRI, přičemž tato kombinace je lepší než samotná léčba SSRI ve studii financované výrobci klonazepamu, Hoffman LaRoche Inc. Podobné výsledky byly zjištěny u některých dalších úzkostných poruch, ale role serotonergních účinků posilujících účinek léčby SSRI zůstává v těchto případech nejasná kvůli primárnímu úzkostnému mechanismu účinku klonazepamu.
Podobně jako jiné benzodiazepiny působí klonazepam na benzodiazepinové receptory, které posilují vazbu GABA na GABAA receptor, což má za následek inhibiční účinky na centrální nervový systém. Benzodiazepiny však nemají žádný vliv na hladiny GABA v mozku.
Antikonvulzivní vlastnosti klonazepamu a dalších benzodiazepinů mohou být částečně nebo zcela způsobeny vazbou na napěťově závislé sodíkové kanály spíše než na benzodiazepinové receptory. Zdá se, že trvalé opakované pálení je omezeno benzodiazepinovým efektem zpomalující obnovu sodíkových kanálů z inaktivace.
Benzodiazepinové léky včetně klonazepamu zvyšují inhibiční procesy v mozkové kůře.
Maximální koncentrace v krvi 6,5-13,5 ng/ml byla u zdravých dospělých obvykle dosažena během 1-2 hodin po jednorázové perorální dávce 2 mg mikronizovaného klonazepamu. U některých jedinců však byla maximální koncentrace v krvi dosažena za 4-8 hodin.
Klonazepam rychle přechází do centrálního nervového systému s hladinami v mozku, které odpovídají hladinám nenavázaného klonazepamu v krevním séru. Plazmatické hladiny klonazepamu jsou mezi pacienty velmi nespolehlivé. Plazmatické hladiny klonazepamu se mohou mezi různými pacienty lišit až desetkrát.
Klonazepam je z velké části vázán na plazmatické bílkoviny.
Klonazepam je odbouráván a metabolizován na benzofenonovou sloučeninu. Mezi metabolity klonazepamu patří 7-aminoclonazepam, 7-acetaminoclonazepam, 2-amino-2′-chlor-5-nitrobenzofenon a 2,5-diamino-2′-chlorbenzofenon a 3-hydroxy klonazepam.
U lidí se často vyskytuje tolerance k antikonvulzivním účinkům klonazepamu. Chronické užívání benzodiazepinů vede k rozvoji tolerance s poklesem vazebných míst benzodiazepinů. Stupeň tolerance je výraznější u klonazepamu než u chlordiazepoxidu. Krátkodobá terapie je obecně účinnější než dlouhodobá terapie klonazepamem při léčbě epilepsie. Mnoho studií zjistilo, že tolerance se vyvíjí k antikonvulzivním vlastnostem klonazepamu při chronickém užívání, což omezuje jeho dlouhodobou účinnost jako antikonvulziva.
Náhlé vysazení klonazepamu může mít za následek abstinenční příznaky včetně úzkosti, podrážděnosti a potenciálně život ohrožujícího stavu status epilepticus. Antiepileptika, zejména benzodiazepiny, jako je klonazepam, by měla být při vysazování léku snižována pomalu a postupně, aby se snížily abstinenční účinky.
Náhlé nebo příliš rychlé vysazení klonazepamu může vést k rozvoji abstinenčního syndromu benzodiazepinů s psychotickými atakami charakterizovanými dysforickými projevy, podrážděností, agresivitou, úzkostí a halucinacemi.
Klonazepam se někdy používá u refrakterních epilepsií; nicméně dlouhodobá profylaktická léčba epilepsie má značná omezení, především ztrátu antiepileptických účinků v důsledku tolerance, která činí lék při dlouhodobém užívání nepoužitelným, a také vedlejší účinky, jako je sedace, což je důvod, proč by klonazepam a benzodiazepiny jako třída měly být obecně předepisovány pouze pro akutní léčbu epilepsie. Klonazepam je méně účinný a účinný jako antikonvulzivum při zvládání infantilních záchvatů ve srovnání s nitrazepamem při léčbě Westova syndromu, což je epilepsie závislá na věku a postihující velmi mladé. Nicméně, stejně jako u jiných epileptik léčených benzodiazepiny, dlouhodobá léčba se stává neúčinnou při dlouhodobé léčbě a vedlejší účinky hypotonie a ospalosti jsou při léčbě klonazepamem problematické; proto se pro dlouhodobou léčbu doporučují jiná antiepileptika, případně kortikotropin (ACTH) nebo vigabatrin. Klonazepam se proto nedoporučuje k rozsáhlému užívání při léčbě záchvatů souvisejících s Westovým syndromem. Také při dlouhodobém užívání může náhlé nebo nadměrné vysazení klonazepamu vyvolat záchvaty související s vysazením, pokud se rozvine tolerance a fyzická závislost.
Klonazepam se používá při léčbě záchvatových poruch u dětí a také u infantilních spasmů. Užitečnost klonazepamu je však omezená vzhledem k jeho škodlivým účinkům na neurologické funkce, zejména negativnímu účinku na poznávání. Klobazam, 1,5-benzodiazepin, prokázal nižší neurotoxicitu než 1,4-benzodiazepiny, jako je klonazepam.
Klonazepam může být předepsán k:
V léčbě akutní epilepsie intravenózním podáním přibližně 72,5 % pacientů vykazuje zlepšení EEG, 17,5 % nevykazuje žádné zlepšení a u 10 % pacientů má klonazepam paradoxní účinek a zhoršuje hodnoty EEG.
Klonazepam se k léčbě nespavosti používá jen zřídka. K léčbě nespavosti nebyl na trhu především proto, že je kvůli svému dlouhému poločasu nevhodný pro tuto aplikaci.
Klonazepam byl schválen ve Spojených státech jako generikum v roce 1997 a nyní je vyráběn a uváděn na trh několika společnostmi.
Klonazepam je v USA dostupný ve formě tablet (0,5, 1,0 a 2 mg) a perorálně rozpustných tablet (destičky) (0,125, 0,25, 0,5, 1,0 a 2 mg).
V ostatních zemích je klonazepam obvykle dostupný ve formě tablet (0,5 a 2 mg), perorálně rozpustných tablet (0,25, 0,5, 1 a 2 mg) perorálního roztoku (kapky, 2,5 mg/ml), jakož i injekčního nebo intravenózní infuzního roztoku obsahujícího 1 mg klonazepamu v jedné ampulce (např. Rivotril® inj.).
Podobně jako všechny benzodiazepiny je i klonazepam agonistou benzodiazepinových receptorů. Dlouhodobé užívání (více než 2-4 týdny) může vést k řadě problémů, včetně svalové slabosti a únavy, tolerance, fyzické závislosti a abstinenčních syndromů po vysazení. Abstinenční syndrom z vysazení benzodiazepinů, který se může objevit během snižování nebo vysazování léčby klonazepamem, může být intenzity snížen postupným snižováním dávky.
U mnoha dlouhodobě léčených jedinců se vyvine forma závislosti známá jako „závislost na nízkých dávkách“, jak bylo prokázáno v jedné dvojitě zaslepené, placebem kontrolované studii 34 uživatelů nízkých terapeutických dávek benzodiazepinů – fyziologická závislost byla prokázána vysráženým vysazením flumazenilu.
Užívání alkoholu nebo jiných látek tlumících CNS při užívání klonazepamu výrazně zesiluje účinky (a nežádoucí účinky) léku. Nežádoucí účinky samotného léku jsou obecně benigní, ale náhlé vysazení po dlouhodobém užívání může způsobit těžké, až smrtelné příznaky.
Opatrnost u starších osob. Zvýšené riziko poruch, pádů a akumulace léku.[Jak odkazovat a odkaz na shrnutí nebo text]
Opatrnost u dětí. Klonazepam se nedoporučuje používat u osob mladších 18 let. Použití u velmi malých dětí může být zvláště nebezpečné. Klonazepam byl spolu s léky difenylhydantoinem a nitrazepamem zapleten do smrti 7 a půl měsíční holčičky. Vyvinuly se u ní inkluze skládající se z lamelárních profilů, umístěných v membránově vázaných cytosomech, které byly před smrtí nalezeny zejména v astrocytech, ale také v neuronech a v axonech periferních nervů. Bylo také zjištěno, že počet tělísek lipofoscinu se zvýšil.
Opatrnost při použití vysokých dávek klonazepamu. Dávky vyšší než 0,5 – 1 mg denně jsou spojeny s výraznou sedací.
Klonazepam může zhoršit jaterní porfyrii.
Opatrnost u schizofrenie. Bylo zjištěno, že klonazepam není účinný v léčbě schizofrenie a že zvyšuje riziko násilného chování.
Klonazepam snižuje hladiny karbamazepinu a stejně tak může být jeho hladina snížena karbamazepinem.
Klonazepam může ovlivnit hladiny fenytoinu (difenylhydantoinu) snížením nebo zvýšením. Fenytoin zase může snížit plazmatické hladiny klonazepamu zvýšením rychlosti clearance klonazepamu přibližně o 50% a snížením jeho poločasu rozpadu o 31%.
Klonazepam zvyšuje hladiny primidonu a fenobarbitalu.
Kanabidiol, lék s antikonvulzivními vlastnostmi, snižuje antikonvulzivní protenci klonazepamu.
Benzodiazepiny včetně klonazepamu mohou inhibovat glukuronidaci morfinu, což vede ke zvýšení hladin a prodloužení účinků morfinu. Klonazepam může inhibovat metabolismus morfinu více než kterýkoli jiný benzodiazepin.
Klonazepam, stejně jako mnoho dalších benzodiazepinů, může zhoršit schopnost řídit nebo obsluhovat těžkou techniku. Depresivní účinky léku na centrální nervový systém mohou být umocněny konzumací alkoholu. Bylo prokázáno, že benzodiazepiny způsobují psychickou i fyzickou závislost. Pacienti fyzicky závislí na klonazepamu by měli být pomalu titrováni pod dohledem kvalifikovaného zdravotnického pracovníka, aby se zabránilo abstinenčním nebo rebound příznakům.
V roce 1993 však časopis New England Journal of Medicine uvedl, že neexistují žádné spolehlivé důkazy, které by potvrzovaly existenci přetrvávajícího abstinenčního syndromu z benzodiazepinů, a tento údajný syndrom byl popsán pouze v neoficiálních hlášeních, kdy pacienti typicky hlásili abstinenční příznaky, které se během léčby benzodiazepiny nebo před ní nevyskytovaly a které přetrvávají mnoho měsíců nebo let po ukončení léčby. Experimentální neurofarmakologické studie dokumentují, že všechny nežádoucí účinky benzodiazepinů, ať už behaviorální nebo neurochemické, vymizí během několika dnů nebo týdnů po eliminaci léku. Váha důkazů naznačuje, že jakékoli nové příznaky, které přetrvávají déle než dva měsíce po poslední dávce benzodiazepinu, jsou buď součástí premorbidního stavu, nebo se objevily shodou okolností nebo v důsledku přirozené anamnézy základního onemocnění.
Existují určité lékařské důkazy různých malformací, např. srdečních nebo obličejových deformací při užívání v časném těhotenství, nicméně údaje nejsou průkazné. Údaje také nejsou průkazné, zda benzodiazepiny, jako je klonazepam, způsobují vývojové deficity nebo snižují IQ při užívání během těhotenství. Klonazepam při užívání v pozdním stadiu těhotenství může vést k rozvoji těžkého abstinenčního syndromu benzodiazepinů u novorozence a také syndromu plouživého kojence. Abstinenční příznaky benzodiazepinů u novorozence mohou zahrnovat hypotonii, neochotu sát, apnoeická kouzla, cyanózu a zhoršené metabolické reakce na stres z chladu. Tyto příznaky mohou přetrvávat hodiny nebo měsíce po narození.
Jedinec, který zkonzumoval příliš mnoho klonazepamu, bude vykazovat jeden nebo více z následujících příznaků:
Kóma může být cyklické, kdy se jedinec střídá z kómatu do hyperalertického stavu vědomí, jak se stalo u čtyřletého chlapce, který se předávkoval klonazepamem.
Pokud nejsou kombinovány s jinými léky, hluboké kóma nebo jiné projevy těžké deprese centrálního nervového systému jsou vzácné a úmrtnost spojená s otravou je velmi nízká. Stejně jako u jiných benzodiazepinů lze příznaky předávkování klonazepamem zvrátit flumazenilem (Romazicon). U epileptických pacientů léčených benzodiazepiny, včetně klonazepamu, by flumazenil neměl být podáván, nicméně ani při předávkování benzodiazepiny, protože může uspíšit status epilepticus. Místo toho je u epileptiků předávkovaných benzodiazepiny indikována intubace, řízená nebo podporovaná ventilace a oběhová podpora v rámci intenzivní péče. Flumazenil by měl být považován pouze za poslední možnost a podáván velmi pomalu, zlomkovitě, po vyhodnocení neurologem specializovaným na epilepsii, případně pod kontinuálním monitorováním EEG, aby byly zaznamenány možné časné příznaky záchvatu.
Rekreační využití a zneužívání
Relativně málo případů závislosti vyplývá z legitimního užívání benzodiazepinů. I přes zařazení mezi vysoce účinné benzodiazepiny se s klonazepamem na černém trhu běžně nesetkáme. Zdá se, že jeho unikátní farmakologický profil poskytuje účinnou anxiolýzu, aniž by vyvolal výraznou euforii, na rozdíl od mnohem častěji zneužívaného alprazolamu.
Když je klonazepam získán uživateli drog, běžně se používá jako sekundární droga ke zvýšení potěšení plynoucího z primární drogy, nebo ke zmírnění nebo prevenci některých negativních vedlejších účinků primární drogy.[Jak odkazovat a odkaz na shrnutí nebo text] Je však důležité poznamenat, že závislost a fyzická závislost jsou odlišné podmínky.
Bromazepam •
Camazepam •
Carburazepam •
Chlordiazepoxid •
Cinolazepam •
Clonazepam •
Clorazepate •
Cyprazepam •
Delorazepam •
Demoxepam •
Diazepam •
Doxefazepam •
Elfazepam •
Ethyl carfluzepate •
Ethyl dirazepate •
Ethyl loflazepate •
Fletazepam •
Fludiazepam •
Flunitrazepam •
Flurazepam •
Flutemazepam •
Flutoprazepam •
Fosazepam •
Gidazepam •
Halazepam •
Iclazepam •
Lopirazepam •
Lorazepam •
Lormetazepam •
Meclonazepam •
Medazepam •
Menitrazepam •
Metaclazepam •
Motrazepam •
Nimetazepam •
Nitrazepam
Nitrazepam •
Nordazepam
Nortetrazepam •
Oxazepam •
Phenazepam •
Pinazepam •
Pivoxazepam •
Prazepam •
Proflazepam •
Quazepam •
QH-II-66 •
Reclazepam •
Sulazepam •
Temazepam •
Tetrazepam •
Tolufazepam •
Tuclazepam •
Uldazepam
Arfendazam • Clobazam • Lofendazam • Triflubazam
Girisopam • GYKI-52466 • GYKI-52895 • Nerisopam • Tofisopam
Adinazolam •
Alprazolam •
Estazolam •
Flubromazolam •
Triazolam
Bretazenil •
Climazolam •
Flumazenil •
Imidazenil •
L-655,708 •
Loprazolam •
Midazolam •
PWZ-029 •
Ro15-4513 •
Ro48-6791 •
Ro48-8684 •
Sarmazenil •
SH-053-R-CH3-2′F
Cloxazolam •
Flutazolam •
Haloxazolam •
Mexazolam •
Oxazolam
Brotizolam • Ciclotizolam • Clotiazepam • Etizolam
Ripazepam • Zolazepam • Zomebazam
Bentazepam • Devazepid • Ketazolam • Razobazam • Tifluadom
{Valpromide} {Valnoctamide}
{Pheneturid} {Phenacemide}
{Gabapentin} {Vigabatrin} {Progabide} {Pregabalin}
Trimethadion • Paramethadion • Ethadion
{Brivaracetam} {Levetiracetam} {Nefiracetam} {Seletracetam}
{Ethotoin} {Fenytoin} {Mefenytoin} {Fosphenytoin}
{Acetazolamid} {Ethoxzolamid} {Sultiame} {Methazolamid} {Zonisamid}
{Ethosuximid} {Phensuximid} {Mesuximid}
{Kyselina valproová} {Natrium-valproát} {Valproát semisodný} {Tiagabin}
Clobazam · Clonazepam · Clorazepat · Diazepam · Midazolam · Lorazepam · Nitrazepam
{Fenobarbital}
{Methylfenobarbital}
{Metharbital}
{Barbexaclon}