Chemická struktura cyklosporinu
Cyklosporin
Cyklosporin (INN, výslovnost /ˈsaɪkləˈspɔrən/), cyklosporin (USAN) nebo cyklosporin (bývalý BAN), je imunosupresivní lék široce používaný v postalogenních transplantacích orgánů ke snížení aktivity imunitního systému pacienta a tím i rizika odmítnutí orgánu. Byl zkoumán při transplantacích kůže, srdce, ledvin, jater, plic, slinivky břišní, kostní dřeně a tenkého střeva. Zpočátku izolovaný z norského půdního vzorku, Ciclosporin A, hlavní forma léku, je cyklický nonribozomální peptid 11 aminokyselin (undekapeptid) produkovaný houbou Beauveria nivea a obsahuje jedinou D-aminokyselinu, se kterou se v přírodě setkáváme jen zřídka.
Imunosupresivní účinek cyklosporinu byl objeven 31. ledna 1972 zaměstnanci společnosti Sandoz (nyní Novartis) ve švýcarské Basileji při screeningovém testu imunosuprese, který navrhl a realizoval Dr. Hartmann F. Stähelin, MUDr. Úspěch cyklosporinu A v prevenci odmítnutí orgánů byl prokázán při transplantacích jater, které provedl Dr. Thomas Starzl v nemocnici University of Pittsburgh Hospital. První pacientkou byla 9. března 1980 28letá žena. Cyklosporin byl následně schválen k použití v roce 1983.
Kromě transplantační medicíny se cyklosporin používá také při lupénce, těžké atopické dermatitidě a zřídka při revmatoidní artritidě a příbuzných onemocněních, i když se používá jen v závažných případech. V USA se běžně předepisuje jako oční mast k léčbě suchých očí. Byl zkoumán pro použití u mnoha dalších autoimunitních poruch. Inhalovaný cyklosporin byl zkoumán k léčbě astmatu a je zkoumán jako preventivní léčba chronické rejekce plic. Cyklosporin se také používá k léčbě pacientů s ulcerózní kolitidou, kteří nereagují na léčbu steroidy. Tento lék se také používá jako léčba zadní nebo střední uveitidy s neinfekční etiologií.
Cyklosporin A byl zkoumán jako možná neuroprotektivní látka u stavů, jako je traumatické poranění mozku, a bylo prokázáno v pokusech na zvířatech, že snižuje poškození mozku spojené s poraněním. Cyklosporin A blokuje tvorbu přechodových pórů mitochondriální propustnosti, u kterých bylo zjištěno, že způsobují velkou část poškození spojených s poraněním hlavy a neurodegenerativními onemocněními.
Předpokládá se, že cyklosporin se váže na cytosolový protein cyklofilin (imunofilin) imunokompetentních lymfocytů, zejména T-lymfocytů. Tento komplex cyklosporinu a cyklofilinu inhibuje kalcineurin, který je za normálních
okolností zodpovědný za aktivaci transkripce interleukinu 2. Inhibuje také produkci lymfokinu a uvolňování interleukinu, a proto vede ke snížené funkci efektorových T-buněk. Neovlivňuje cytostatickou aktivitu.
Má také vliv na mitochondrie. Cyklosporin A zabraňuje otevření přechodového póru mitochondriální permeability, čímž inhibuje uvolňování cytochromu c, což je silný apoptotický stimulační faktor. Nejedná se však o primární mechanismus účinku pro klinické použití, ale spíše o důležitý účinek pro výzkum apoptózy.
Obrázek 1: Cyklosporin A Biosyntéza. Bmt = butenyl-methyl-threonin, Abu = L-alfa-aminomáselná kyselina, Sar = sarkosin
Cyklosporin A je syntetizován netribozomální peptidovou syntetázou, cyklosporin syntetázou. Enzym obsahuje adenylační doménu, thiolační doménu, kondenzační doménu a [[N-methyltransferáza] doménu. Adenylační doména je zodpovědná za rozpoznání a aktivaci substrátu, zatímco thiolační doména kovalentně váže adenylované aminokyseliny na fosfopetentetin a kondenzační doména prodlužuje peptidový řetězec. Substráty cyklosporin syntetázy zahrnují L-Valin, L-Leucin, L-Alanin, L-Glycin, 2-aminomáselnou kyselinu, 4-methylthreonin a D-Alanin. S adenylační doménou cyklosporin syntetáza generuje acyl-adenylované aminokyseliny, poté kovalentně váže aminokyselinu na fosfopetentetin přes thioesterovou vazbu. Některé substráty aminokyselin se N-methylují S-Adenosyl methioninem. Cyklizační krok uvolňuje z enzymu cyklosporin A. Aminokyseliny jako D-Ala a butenyl-methyl-L-threonin naznačují, že cyklosporin syntetáza vyžaduje působení jiných enzymů, jako je D-Alaninová racemáza. Racemizace L-Ala na D-Ala je závislá na pyridoxal fosfátu. Tvorba butenyl-methyl-L-threoninu se provádí butenyl-methyl-L-threonin polyketid syntázou, která využívá jako výchozí materiál acetát/malonát.
Obrázek 2: Butenyl-methyl-L-Threoninová biosyntéza
Nežádoucí účinky a interakce
Léčba může být spojena s řadou potenciálně závažných nežádoucích účinků (ADR) a nežádoucích lékových interakcí. Cyklosporin působí na širokou škálu dalších léků a dalších látek včetně grapefruitové šťávy. Byly provedeny studie užívání grapefruitové šťávy ke zvýšení hladiny cyklosporinu v krvi.
Nežádoucí účinky mohou zahrnovat hyperplazii dásní, křeče, peptické vředy, pankreatitidu, horečku, zvracení, průjem, zmatenost, dýchací obtíže, necitlivost a brnění, svědění, vysoký krevní tlak, retenci draslíku a možná hyperkalemii, dysfunkci ledvin a jater (nefrotoxicitu a hepatotoxicitu) a zvýšenou zranitelnost vůči oportunním plísňovým a virovým infekcím.
Alternativní forma léku, cyklosporin G (OG37-324), je mnohem méně nefrotoxický než standardní cyklosporin A. Cyklosporin G (Mol. mass 1217) se liší od cyklosporinu A v pozici aminokyseliny 2, kde L-nor-valin nahrazuje kyselinu α-aminomáselnou.
Lék vykazuje velmi špatnou rozpustnost ve vodě a v důsledku toho byly vyvinuty suspenze a emulzní formy léku pro perorální podání a pro injekční podání. Cyklosporin byl původně uveden na trh společností Sandoz, nyní Novartis, pod značkou Sandimmune, který je dostupný ve formě měkkých želatinových tobolek, jako perorální roztok a jako léková forma pro intravenózní podání. Jedná se vesměs o nevodné kompozice Sandimmune-Novartis. Novější mikroemulze perorálně podávaná forma Neoral Neoral-Novartis je dostupná jako roztok a jako měkké želatinové tobolky. Kompozice Neoral jsou navrženy tak, aby vytvářely mikroemulze při styku s vodou. Generické přípravky s cyklosporinem byly uváděny na trh pod různými obchodními názvy včetně Cicloral (Sandoz/Hexal) a Gengraf (Abbott). Od roku 2002 je na trhu pod obchodním názvem Restasis uvedena lokální emulze cyklosporinu pro léčbu keratokonjunktivitidy sicca. Inhalované cyklosporinové přípravky jsou v klinickém vývoji a zahrnují roztok v propylenglykolu a lipozomových disperzích.
Lék je také dostupný v přípravku pro psy vyráběném společností Novartis s názvem Atopica. Přípravek Atopica je indikován k léčbě atopické dermatitidy u psů. Na rozdíl od lidské formy léku nižší dávky používané u psů znamenají, že lék působí jako imunomodulátor a má méně vedlejších účinků než u člověka. Mezi výhody používání tohoto přípravku patří snížená potřeba souběžných terapií, aby se stav dostal pod kontrolu.