Duchennova svalová dystrofie (DMD) je závažná recesivní forma svalové dystrofie vázaná na X, charakterizovaná rychlým postupem svalové degenerace, která nakonec vede ke ztrátě chůze a smrti. Toto postižení postihuje jednoho z 3500 mužů, což z něj činí nejrozšířenější svalovou dystrofii. Obecně jsou postiženi pouze muži, i když ženy mohou být přenašeči. Onemocnění je způsobeno mutací v genu DMD, který se nachází u lidí na chromozomu X (Xp21). Gen DMD kóduje proteinový dystrofin, důležitou strukturální složku ve svalové tkáni. Dystrofin poskytuje strukturální stabilitu dystroglykanovému komplexu (DGC), který se nachází na buněčné membráně.
Příznaky se obvykle objevují u mužských dětí před 6. rokem věku a mohou být viditelné v raném dětství. Nejprve je pozorována progresivní proximální svalová slabost nohou a pánve spojená se ztrátou svalové hmoty. Nakonec se tato slabost rozšíří do paží, krku a dalších oblastí. Mezi počáteční příznaky může patřit pseudohypertrofie (zvětšení lýtkových svalů), nízká výdrž a obtíže při stání bez pomoci nebo neschopnost vystoupat po schodišti. Jak se stav vyvíjí, svalová tkáň ztrácí a je nakonec nahrazena tukovou a fibrotickou tkání (fibróza). Do 10. roku věku mohou být vyžadována rovnátka, která pomáhají při chůzi, ale většina pacientů je závislá na invalidním vozíku do 12. roku věku. Pozdější příznaky mohou zahrnovat abnormální vývoj kostí, který vede ke kosterním deformacím, včetně zakřivení páteře. V důsledku progresivního zhoršování svalů dochází ke ztrátě pohybu, která nakonec vede k ochrnutí. Intelektuální porucha může, ale nemusí být přítomna, ale pokud je přítomna, s věkem dítěte se progresivně nezhoršuje. Průměrná délka života u pacientů postižených DMD se pohybuje od raného dospívání do 30 let. Byly hlášeny případy, kdy pacienti s DMD přežili po 40 a dokonce 50 letech.
Duchennova svalová dystrofie je způsobena mutacemi v genu DMD, který se nachází na chromozomu X. Díky tomu má DMD incidenci 1 z 3500 novorozených mužů. Mutace v genu DMD mohou být buď dědičné, nebo se mohou objevit spontánně během zárodečného přenosu.
DMD je pojmenováno po francouzském neurologovi Guillaume Benjaminu Amandu Duchenneovi (1806-1875), který nemoc poprvé popsal v roce 1861.
Duchennova svalová dystrofie je způsobena mutací genu dystrofinu na lokusu Xp21. Dystrofin je zodpovědný za spojení svalových vláken s extracelulární matricí prostřednictvím proteinového komplexu obsahujícího mnoho podjednotek. Absence dystrofinu umožňuje nadbytečnému vápníku proniknout do sarkolemmy (buněčné membrány). V komplexním kaskádovém procesu, který zahrnuje několik drah a není jasně pochopen, poškozuje zvýšený oxidační stres uvnitř buňky sarkolemmu a nakonec vede k odumření buňky. Svalová vlákna procházejí nekrózou a jsou nakonec nahrazena tukovou a pojivovou tkání.
Hlavním příznakem Duchennovy svalové dystrofie je progresivní neuromuskulární porucha, což je svalová slabost spojená s ochabováním svalů při prvním postižení dobrovolných svalů[Jak odkazovat a odkazovat na shrnutí nebo text], zejména pánevních a lýtkových svalů. Svalová slabost se objevuje také v pažích, krku a dalších oblastech, ale ne tak brzy jako v dolní polovině těla.
Příznaky se obvykle objevují před dosažením 6 let a mohou se objevit již v kojeneckém věku. Celková slabost a ochabování svalů postihují nejprve svaly v oblasti kyčlí, pánve, stehen a ramen. Telata jsou často zvětšená.
Dalšími fyzickými příznaky jsou:
Chřadnutí svalů začíná v nohou a pánvi, poté postupuje do svalů ramen a krku, následuje úbytek svalů paží a dýchacích svalů. Zvětšení lýtkových svalů (pseudohypertrofie) je zcela zřejmé. Může se objevit kardiomyopatie (DCM), ale rozvoj městnavého srdečního selhání nebo arytmií (nepravidelný srdeční tep) je vzácný.
Svalově specifická izoforma genu pro dystrofin se skládá ze 79 exonů a testy a analýzy DNA obvykle mohou identifikovat specifický typ mutace exonu nebo exonů, které jsou postiženy. Testy DNA ve většině případů diagnózu potvrdí.
Pokud testy DNA mutaci nezjistí, lze provést biopsii svalů. Odebere se malý vzorek svalové tkáně (obvykle skalpelem místo jehly) a aplikuje se barvivo, které odhalí přítomnost dystrofinu. Úplná absence bílkoviny indikuje stav.
Během posledních několika let byly vyvinuty testy DNA, které odhalují více z mnoha mutací, které tento stav způsobují, a svalová biopsie není vyžadována tak často k potvrzení přítomnosti Duchenneho.
Pokud jsou jeden nebo oba rodiče „přenašeči“ určitého onemocnění, existuje riziko, že jejich nenarozené dítě bude tímto onemocněním postiženo. „Prenatální testy“ se provádějí během těhotenství, aby se zjistilo, zda je plod (nenarozené dítě) postižen. Testy jsou k dispozici pouze pro některé neuromuskulární poruchy. Různé typy prenatálních testů mohou být prováděny přibližně po 10 týdnech těhotenství. Chorion villus sampling (CVS) může být proveden v 10-12 týdnech a amniocentéza asi v 14-16 týdnech, zatímco placentární biopsie a odběr krve plodu může být proveden asi v 18. týdnu. Ženy a/nebo páry musí pečlivě zvážit, který test podstoupit a probrat to se svým genetickým poradcem. Dřívější testování by umožnilo předčasné ukončení, ale nese s sebou o něco vyšší riziko potratu než pozdější testování (asi 2%, oproti 0,5%).
Není znám žádný lék na Duchennovu svalovou dystrofii, i když nedávný výzkum kmenových buněk ukazuje slibné vektory, které mohou nahradit poškozenou svalovou tkáň. Léčba je obecně zaměřena na kontrolu nástupu příznaků, aby se maximalizovala kvalita života, a zahrnuje následující.
Duchennova svalová dystrofie nakonec postihuje všechny dobrovolné svaly a v pozdějších stádiích postihuje srdeční a dýchací svaly. Průměrná délka života se obvykle pohybuje od pozdního dospívání do pětatřiceti let. Nicméně někteří lidé s Duchennovou svalovou dystrofií se nyní dožívají čtyřiceti let a více. Nedávný pokrok v medicíně prodlužuje životy postižených.
Fyzikální terapeuti se zabývají tím, aby dětem umožnili dosáhnout jejich maximálního fyzického potenciálu. Jejich cílem je:
Mechanická ventilace/dýchací asistence
Moderní „objemové ventilátory/respirátory“, které s každým nádechem dodávají člověku nastavitelný objem (množství) vzduchu, jsou cenné při léčbě lidí s dýchacími potížemi spojenými se svalovou dystrofií. Léčba ventilátorem může začít ve středním až pokročilém věku, kdy mohou dýchací svaly začít kolabovat. Existují však lidé s touto nemocí ve věku 20 let, kteří ventilátor nepotřebují.
Pokud vitální kapacita klesla pod 40 procent normálu, může být během spánku použit objemový ventilátor/respirátor, což je doba, kdy je osoba s největší pravděpodobností pod ventilací („hypoventilací“). Hypoventilace během spánku je určena důkladnou anamnézou poruchy spánku s oximetrickou studií a kapilárním krevním plynem (viz vyšetření plicní funkce). Ventilátor může vyžadovat endotracheální nebo tracheotomickou trubici, kterou je vzduch přímo přiváděn, nicméně pro některé lidi postačuje podání přes obličejovou masku.
Pokud vitální kapacita nadále klesá na méně než 30 procent normálních hodnot, může být pro větší pomoc potřeba také objemový ventilátor/respirátor během dne. Osoba bude postupně prodlužovat dobu používání ventilátoru/respirátoru během dne podle potřeby. Ve dne a během spánku lze použít tracheotomickou trubici, nicméně může postačovat dodávka přes obličejovou masku. Přístroj se snadno vejde na podnos s ventilátorem na spodní nebo zadní část elektrického invalidního vozíku s externí baterií pro přenositelnost.
Probíhá slibný výzkum, jehož cílem je najít terapii, která by dokázala zmírnit škodlivé účinky tohoto postižení. V současné době se intenzivně zkoumá mnoho cest, včetně substituční terapie kmenovými buňkami, přeskakování exonů, analogové regulace a genové náhrady. Další cestou je podpůrná péče, která se podílí na vývoji léků, jež mají odvrátit progresi onemocnění.
I když kmenové buňky izolované ze svalu (satelitní buňky) mají schopnost diferencovat se na myotuby, když jsou injekčně podány přímo do svalu zvířat, postrádají schopnost systémového šíření. Aby mohly účinně podat terapeutickou dávku izolovanému svalu, vyžadovalo by to přímé injekce do tohoto svalu každé 2 mm. Tento problém byl obcházen použitím jiné multipotentní kmenové buňky, nazývané pericyty, které jsou umístěny v krevních cévách kosterního svalstva. Tyto buňky mají schopnost být podány systémově a vychytány přechodem přes cévní bariéru. Jakmile pericyty projdou cévou, mají schopnost se spojit a tvořit myotuby. To znamená, že mohou být injekčně podány arteriálně, přes arteriální stěny do svalu, kde se mohou diferencovat na potenciálně funkční sval. Tyto nálezy ukazují potenciál pro terapii DMD kmenovými buňkami. Buňky odvozené od pericytů by byly extrahovány, vypěstovány v kultuře, a pak by tyto buňky byly vstříknuty do krevního oběhu, kde by se mohly navigovat a diferencovat do kosterního svalstva.
Regulace utrofinu je velmi zajímavá, protože slouží jako nejbližší endogenní paralog v lidském genomu. Tento gen je u lidí kratší a nachází se na chromozomu 6. Výzkumníci se v současné době zaměřují na pochopení regulace jeho exprese v buňkách. Již dříve bylo zjištěno (pozn. Kay Davies), že upregulace utrofinu může částečně kompenzovat svalové buňky postrádající expresi dystrofinu.
Korekce zprostředkovaná Exon-skipem
V roce 1990 si Anglie a kol. všimli, že pacientovi s mírnou Beckersovou svalovou dystrofií chybí 46% jeho kódovací oblasti pro dystrofin. Tato funkční, ale zkrácená forma dystrofinu dala vzniknout představě, že kratší dystrofin může být stále terapeuticky prospěšný.
Kole a kol. současně objasnili modifikaci sestřihu cílením pre-mRNA pomocí antisense oligonukleotidů (AONs). Tyto AON 13-25mery byly komplementární k jejich cílové sekvenci, umožňující vysokou specificitu, a byly modifikovány tak, aby odolávaly degradaci intracelulárními nukleázami. Tyto modifikace zahrnují oliga s fosforothioátem modifikovanými páteřmi a přidání modifikujících skupin do 2′ ribózového cukru, stejně jako radikálně přepracované oligo páteřní kosti jako Morpholino a PNA oliga. AONy cílené na sestřih byly nejprve použity k nápravě chybného sestřihu v buňkách odebraných pacientům s beta-talasemií a později aplikovány na svalovou dystrofii, stejně jako výzkum spinální svalové atrofie, Hutchinson-Gilfordova progerického syndromu a dalších onemocnění.
AONs jsou příslibem potenciální terapie pro pacienty postižené DMD. DMD může například vzniknout z mRNA, která obsahuje out-of-frame mutace (např. delece, inzerce nebo splice site mutace). Předpokládá se, že onemocnění způsobené těmito frameshift mutacemi lze zmírnit obnovením mRNA sekvence po mutaci do správného čtecího rámce. K tomu jsou AONs vyvinuty cílené oblasti v rámci pre-mRNA, které mohou maskovat spliceosomální rozpoznání exonu nebo exonů. Zacílením těchto oblastí pomocí AONs je možné odstranit exony z zralé mRNA, modifikující out-of-frame RNA pro vytvoření funkčního kódování dystrofinu mRNA (Viz alternativní splicing). Podobná AON-based exon excision může být použita pro odstranění mutací způsobujících předčasné stop kodony.
16. března 2009 oznámily Dětské národní lékařské centrum a Nadace pro vymýcení Duchenne nové výsledky pro úspěšnou léčbu Duchennovy svalové dystrofie na velkém zvířecím modelu pomocí exonového přeskakování. Pro přečtení článku klikněte zde
Podpůrná péče – vývoj léčiv
Nedávné výzkumy ukazují, že losartan, v současnosti dostupný lék používaný k léčbě hypertenze, je účinný při zastavování postupu nemoci u myší, které byly geneticky upraveny tak, aby měly Duchennovu chorobu. Plánují se pokusy na lidech.
Někteří rodiče dětí s Duchennovou chorobou zaznamenávají snížení symptomatické závažnosti u režimu Protandimu, volně prodejného doplňku stravy, který zvyšuje hladiny dvou specifických antioxidačních enzymů. Jiní rodiče žádný přínos nehlásí. Kontrolované klinické studie dosud nebyly provedeny a pozorování rodičů mohla být ovlivněna zkreslujícími faktory, jako je předpokládání zkreslení, normální vývojový pokrok a běžná praxe zavádění dalších doplňků stravy a/nebo kortikosteroidů souběžně s Protandimem. Protandim je však slibný na teoretické úrovni v tom, že má potenciál modifikovat zánětlivý/buněčný cyklus smrti. Probíhají studie s myším modelem DMD této terapie a plánují se i pokusy na lidech.
Výzkum skupiny ve Francii vedené L. Ségalatem identifikoval řadu léků, které jsou v současné době licencovány pro jiné aplikace, jako zastavení nebo dramatické snížení postupu svalové degenerace v modelu červa DMD. Nyní používají myší modely k potvrzení těchto nálezů, které zatím vypadají velmi slibně a potvrzují účinnost těchto léků. Nicméně práce u myší, zdá se, postupuje pomalu. Hlavními třídami léků, které identifikovali, byly SSRI (tj. antidepresiva jako Prozac) a svalové relaxanty, například ty, které užívají sportovci po těžkém tréninku. Existují protichůdné důkazy ze zvířecích modelů, které naznačují, že menší cvičení zpomaluje rychlost degenerace svalu; proto existuje možnost, že oba tyto léky působí poněkud jako sedativa, i když se zdá, že realita je taková, že červi a myši jsou celkově aktivnější, protože mají menší poškození svalů, a tak mohou zůstat aktivní mnohem déle.
Nedávno skupina z Montrealského srdečního institutu a McGillovy univerzity oznámila, že myší model Duchennovy svalové dystrofie prokázal časné metabolické změny, které předcházejí zjevné kardiomyopatii a mohou představovat časný „subklinický“ podpis defektní dráhy oxidu dusnatého (NO)/cGMP. V souladu s tím použili genetické a farmakologické přístupy k testování hypotézy, že zvýšení cGMP, navazující na tvorbu NO, zlepšuje kontraktilní funkci, energetický metabolismus a sarkolemmální integritu. Léčba sildenafilem oddálila výskyt příznaků u myších srdcí s Duchennovou a umožnila odolat akutně zvýšené srdeční zátěži.
Více informací o nových studiích PTC124, které se v současné době blíží ke konci fáze II, je k dispozici na webových stránkách MDA.org. Tato potenciální léčba by řešila 5 až 15 procent případů DMD, kdy protein dystrofinu nemůže být dokončen kvůli nesprávnému stop kodonu v genetické sekvenci. Léčba PTC124 přeskakuje nesprávnou instrukci „stop“, což umožňuje přečíst zbývající sekvenci a dokončit proces sestavování proteinu dystrofinu. V nedávných studiích na myších bylo zjištěno, že PTC124 opravuje poškozené svalové tkáně. a s 2′-O-methylfosforothioát oligos jsou v chodu.
Genetické poradenství se doporučuje u osob s rodinnou anamnézou této poruchy. Duchennova svalová dystrofie může být detekována s přibližně 95% přesností genetickými studiemi provedenými během těhotenství.
Organizace specifické pro DMD
Kromě charitativních organizací, které se věnují svalovým dystrofiím obecně (například MDA), se tyto charitativní organizace věnují výhradně DMD:
Becker’s • Congenital • Duchenne • Distal • Emery-Dreifuss • Facioscapulohumeral • Limb-girdle muskulární dystrofie • Myotonic • Oculopharyngeal
Svalová dystrofie (USA) . Svalová dystrofie Kanada
NINDS • NIAMS • NICHD • MD CARE Act • Genetic Information Nondiscrimination Act • Americans with Disabilities Act of 1990
Jerry Lewis MDA Telethon (USA)
Chronická granulomatózní choroba (CYBB) · Wiskottův-Aldrichův syndrom · Závažná kombinovaná imunodeficience vázaná na X · Agammaglobulinémie vázaná na X · Hyper-IgM syndrom typ 1 · IPEX
Hemofilie A · Hemofilie B · X-vázaná sideroblastická anémie · X-vázaná lymfoproliferativní choroba
Syndrom necitlivosti androgenů/Kennedyho nemoc · Diabetes insipidus
aminokyselina: deficience orgnithin-transkarbamylázy · Okulocerebrorenální syndrom
dyslipidemie: adrenoleukodystrofie
metabolismus sacharidů: deficience glukózo-6-fosfát dehydrogenázy · deficience pyruvátdehydrogenázy · Danonova choroba/choroba ukládání glykogenu typu IIb
porucha ukládání lipidů: Fabryho choroba
mukopolysacharidóza: Hunterův syndrom
Metabolismus purin-pyrimidinu: Lesch-Nyhanův syndrom
X-Linked mental retardation: Coffin-Lowryho syndrom · Fragile X syndrom · MASA syndrom · Rett syndrom
poruchy oka: barvoslepost (červená a zelená, ale ne modrá) · oční albinismus (1) · Norriina choroba · Choroideremie
ostatní: Charcot-Marie-Tooth disease (CMTX2-3) · Pelizaeus-Merzbacherova nemoc
Dyskeratosis congenita · Hypohidrotická ektodermální dysplazie (EDA) · ichtyóza vázaná na X
Beckerova svalová dystrofie/Duchenne · Centronukleární myopatie · Myotubulární myopatie · Conradi-Hünermannův syndrom
Alportův syndrom · Dentova choroba
Barthův syndrom · McLeodův syndrom · Simpsonův-Golabiho-Behmelův syndrom
Poznámka: existuje velmi málo dominantních poruch vázaných na X. Patří mezi ně hypofosfatémie vázaná na X, fokální dermální hypoplazie, Aicardiho syndrom, Incontinentia pigmenti a CHILD.
anat (h/n, u, t/d, a/p, l)/phys/devp/hist
noco (m, s, c)/cong (d)/tumr, sysi/epon, injr