Cyklické nukleotidové fosfodiesterázy (PDE) tvoří skupinu enzymů, které rozkládají fosfodiesterovou vazbu v molekulách druhého posla cAMP a cGMP. Regulují lokalizaci, trvání a amplitudu cyklické nukleotidové signalizace v subcelulárních doménách. PDE jsou proto důležitými regulátory signální transdukce zprostředkované těmito molekulami druhého posla.
Tyto mnohočetné formy (izoformy nebo podtypy) fosfodiesterázy byly nejprve izolovány z mozku potkanů Uzunovem a Weissem v roce 1972 a brzy poté se ukázalo, že jsou selektivně inhibovány různými léky v mozku a dalších tkáních.
Potenciál pro použití selektivních inhibitorů fosfodiesterázy jako terapeutických látek předpovídali již v roce 1977 Weiss a Hait. Tato předpověď se nyní naplnila v různých oblastech.
Klasifikace a nomenklatura
Nadčeleď enzymů PDE se u savců dělí na 11 čeledí, konkrétně na PDE1-PDE11. Klasifikace je založena na:
PDE3 je někdy označován jako cGMP inhibovaná fosfodiesteráza.
Názvosloví pro PDE označuje rodinu PDE arabskou číslicí, za níž následuje velké písmeno označující gen v rodině. Druhá arabská číslice označuje variantu splice odvozenou od jediného genu (např. PDE1C3: rodina 1, gen C, varianta splice 3).
Enzymy PDE jsou často cílem farmakologické inhibice vzhledem k jejich jedinečné tkáňové distribuci, strukturním a funkčním vlastnostem.
Inhibitory PDE mohou prodlužovat nebo zesilovat účinky fyziologických procesů zprostředkovaných cAMP nebo cGMP inhibicí jejich degradace PDE.
Sildenafil (Viagra) je inhibitor cGMP specifické fosfodiesterázy typu 5, která zesiluje vazodilatační účinky cGMP v corpus cavernosum a používá se k léčbě erektilní dysfunkce.
Inhibitory PDE byly identifikovány jako nová potenciální léčiva v oblastech, jako je plicní arteriální hypertenze, ischemická choroba srdeční, demence, deprese a schizofrenie.
Cholinesteráza – pectinesteráza – 6-fosfoglukonolaktonáza – PAF acetylhydroláza
Lipáza (žaludeční/lingvální, pankreatická, lysosomální, hormonálně citlivá, endoteliální, hepatální, lipoprotein, monocylglycerol, diacylglycerol)
Fosfolipáza (A1, A2, B)
Palmitoyl thiezterase – Ubiquitin karboxy-terminální hydroláza L1
Alkalická fosfatáza – kyselá fosfatáza (prostatická)/kyselina fosfatáza odolná vůči tartarátu/fosfatázy fialových kyselin – nukleotidáza – glukóza 6-fosfatáza – fruktóza 1,6-bisfosfatáza –
kalcineurin – fosfoprototein fosfatáza (PP2A) – OCRL – pyruvátdehydrogenáza fosfatáza – fruktóza 2,6-bisfosfatáza – protein tyrosinfosfatáza – PTEN
Autotaxin – Fosfolipáza (C, D) – Sphingomyelinfosfodiesteráza – PDE1 – PDE2 – PDE3 – PDE5
Arylsulfatáza B – Steroid sulfatáza – Galaktosamin-6 sulfatáza – Arylsulfatáza A – Iduronát-2-sulfatáza – N-acetylglukosamin-6-sulfatáza