Glukokortikoidy jsou třídou steroidních hormonů charakterizovanou schopností vázat se na kortizolový receptor a vyvolávat podobné účinky. Glukokortikoidy se od mineralokortikoidů a pohlavních steroidů odlišují specifickými receptory, cílovými buňkami a účinky. Technicky se termín kortikosteroid vztahuje jak na glukokortikoidy, tak na mineralokortikoidy, ale často se používá jako synonymum pro glukokortikoidy.
Kortizol (nebo hydrokortizon) je nejdůležitější lidský glukokortikoid. Je nezbytný pro život a reguluje nebo podporuje celou řadu důležitých kardiovaskulárních, metabolických, imunologických a homeostatických funkcí. Glukokortikoidní receptory se nacházejí v buňkách téměř všech tkání obratlovců.
Glukokortikoidy mají silné protizánětlivé a imunosupresivní vlastnosti. To je zvláště patrné, jsou-li podávány ve farmakologických dávkách, ale je to důležité i při normálních imunitních reakcích. V důsledku toho se glukokortikoidy hojně používají jako léky k léčbě zánětlivých onemocnění, jako je artritida nebo dermatitida, a jako přídatná léčba u onemocnění, jako jsou autoimunitní onemocnění.
Glukokortikoidy mají mnohonásobný vliv na vývoj plodu. Důležitým příkladem je jejich role při podpoře zrání plic a produkce povrchově aktivní látky nezbytné pro mimoděložní plicní funkci. Myši s homozygotními poruchami v genu hormonu uvolňujícího kortikotropin (viz níže) umírají při narození v důsledku plicní nezralosti.
Nadměrné hladiny glukokortikoidů vyplývající z podávání jako lék nebo hyperadrenokorticismus mají vliv na mnoho systémů. Některé příklady zahrnují inhibici tvorby kostí, potlačení vstřebávání vápníku (obojí může vést k osteoporóze), opožděné hojení ran, svalovou slabost a zvýšené riziko infekce. Tato pozorování naznačují množství méně dramatických fyziologických rolí glukokortikoidů.
Glukokortikoidy se vážou na cytosolový receptor pro glukokortikoidy. Tento typ receptoru se aktivuje vazbou ligandu. Poté, co se hormon naváže na odpovídající receptor, nově vytvořený receptor-ligandový komplex se translokuje do buněčného jádra, kde se váže na mnoho glukokortikoidových prvků odpovědi (GRE) v promotorové oblasti cílových genů.
Opačný mechanismus se nazývá transreprese. Aktivovaný hormonální receptor interaguje se specifickými transkripčními faktory a zabraňuje transkripci cílových genů. Glukokortikoidy jsou schopny zabránit transkripci kteréhokoli z imunitních genů, včetně genu IL-2.
Běžné glukokortikoidy nerozlišují mezi transaktivací a transrepresí a ovlivňují jak „chtěné“ imunitní, tak „nežádoucí“ geny regulující metabolické a kardiovaskulární funkce. V současné době je intenzivní výzkum zaměřen na objev selektivně působících glukokortikoidů, které budou schopny potlačit pouze imunitní systém.
Pro terapeutické použití byla vytvořena celá řada syntetických glukokortikoidů, z nichž některé jsou mnohem účinnější než kortizol. Liší se ve farmakokinetice (absorpční faktor, poločas, distribuční objem, clearance) a ve farmakodynamice (například schopnost aktivity mineralokortikoidů: retence sodíku (Na+) a vody; viz také: renální fyziologie). Protože se dobře vstřebávají střevy, podávají se primárně per os (ústy), ale i jinými způsoby, například lokálně na kůži. Více než 90 procent z nich váže různé plazmatické proteiny, nicméně s odlišnou vazebnou specificitou. Endogenní glukokortikoidy a některé syntetické kortikoidy mají vysokou afinitu k proteinovému transkortinu (nazývanému také CBG, protein vázající kortikosteroidy), zatímco všechny vážou albumin. V játrech rychle metabolizují konjugací se sulfátem nebo kyselinou glukuronovou a vylučují se močí.
Účinnost glukokortikoidů, trvání účinku a překrývající se účinnost mineralokortikoidů se liší (Tabulka).
Kortizol (hydrokortizon) je srovnávacím standardem pro účinnost glukokortikoidů. Hydrokortizon je název používaný pro farmaceutické přípravky kortizolu. Údaje se vztahují k perorálnímu dávkování, pokud není uvedeno jinak. Všimněte si, že perorální účinnost může být nižší než parenterální, protože významné množství (v některých případech až 50%) nemusí být vstřebáno ze střeva. Všimněte si, že fludrokortizon, DOCA a aldosteron nejsou považovány za glukokortikoidy a jsou zahrnuty v této tabulce, aby poskytly pohled na účinnost mineralokortikoidů.
Fyziologická náhrada glukokortikoidu
Jakýkoli glukokortikoid může být podáván v dávce, která zajišťuje přibližně stejné účinky glukokortikoidu jako normální produkce kortizolu; to se označuje jako fyziologické, substituční nebo udržovací dávkování. To je přibližně 6-12 mg/m2/den (m2 se vztahuje k tělesnému povrchu (BSA) a je měřítkem tělesné velikosti; průměrný muž je 1,7 m2).
Lékařské použití a účinky vysokých dávek glukokortikoidů
V mnohem vyšších dávkách (nazývaných farmakologické dávky) se glukokortikoidy používají k potlačení různých alergických, zánětlivých a autoimunitních poruch. Podávají se také jako posttransplantační imunosupresiva k prevenci akutní rejekce transplantátu a reakce štěpu proti hostiteli. Nicméně nezabraňují infekci a také inhibují pozdější reparativní procesy.
Některé používané léky jsou kortizol (hydrokortizon), prednison a dexamethason.
Imunosupresivní mechanismus
Glukokortikoidy potlačují imunitu zprostředkovanou buňkami. Působí tak, že inhibují geny, které kódují cytokiny IL-1, IL-2, IL-3, IL-4, IL-5, IL-6, IL-8 a TNF-γ, z nichž nejdůležitější je IL-2. Menší produkce cytokinů snižuje proliferaci T buněk.
Glukokortikoidy také potlačují humorální imunitu, což způsobuje, že B buňky exprimují menší množství IL-2 a IL-2 receptorů. To snižuje expanzi klonu B buněk i syntézu protilátek. Snížené množství IL-2 také způsobuje menší aktivaci T lymfocytů.
Vzhledem k tomu, že glukokortikoid je steroid, reguluje transkripční faktory, dalším faktorem, který reguluje, je exprese Fc receptorů na makrofázích, takže dochází ke snížení fagocytózy opsonizovaných buněk.
Glukokortikoidy ovlivňují všechny typy zánětlivých příhod, bez ohledu na jejich příčinu. Indukují syntézu lipokortinu-1 (annexin-1), který se pak váže na buněčné membrány a zabraňuje tak kontaktu fosfolipázy A2 se substrátem kyseliny arachidonové. To vede ke snížené produkci eikosanoidu. Exprese cyklooxygenázy (COX-1 i COX-2) je rovněž potlačena, což zesiluje účinek. Jinými slovy, dva hlavní produkty zánětu Prostaglandiny a Leukotrieny jsou inhibovány působením glukokortikoidů.
Glukokortikoidy také stimulují únik lipokortinu-1 do extracelulárního prostoru, kde se váže na membránové receptory leukocytů a inhibuje různé zánětlivé reakce: adhezi epitelu, emigraci, chemotaxi, fagocytózu, respirační výboj a uvolňování různých zánětlivých mediátorů (lysozomálních enzymů, cytokinů, tkáňového aktivátoru plasminogenu, chemokinů atd.) z neutrofilů, makrofágů a mastocytů.
Glukokortikoidní léky, které se v současné době používají, působí neselektivně, takže v dlouhodobém horizontu mohou narušit mnoho zdravých anabolických procesů. Aby se tomu předešlo, mnoho výzkumů se v poslední době zaměřilo na vypracování selektivně působících glukokortikoidních léků. To jsou vedlejší účinky, kterým by se dalo předejít:
Ve vysokých dávkách může mít mineralokortikoidní účinek také hydrokortizon (kortizol) a ty glukokortikoidy s výraznou mineralokortikoidní účinností, i když ve fyziologických dávkách je tomu zabráněno rychlou degradací kortizolu izoenzymem 2 11β-hydroxysteroid dehydrogenázy (11β-HSD2) v mineralokortikoidních cílových tkáních. Mineralokortikoidní účinky mohou zahrnovat retenci soli a vody, expanzi objemu extracelulární tekutiny, hypertenzi, depleci draslíku a metabolickou alkalózu.
Kombinace klinických problémů způsobených dlouhotrvajícím nadbytkem glukokortikoidů, ať už syntetických nebo endogenních, se nazývá Cushingův syndrom.
Útlum nadledvin a vysazení
Kromě výše uvedených účinků začíná užívání vysokých dávek steroidů po dobu delší než týden vést k supresi nadledvinek pacienta, protože exogenní glukokortikoidy potlačují hypothalamový hormon uvolňující kortikotropin (CRH) a hypofýzu adrenokortikotropní hormon (ACTH). Při déletrvající supresi adrenální žlázy atrofují (fyzicky se zmenšují) a může trvat měsíce, než se po vysazení exogenního glukokortikoidu obnoví jejich plná funkce.
Během této doby rekonvalescence je pacient náchylný k adrenální insuficienci v době stresu, například při nemoci. I když existují velké individuální rozdíly v supresivní dávce a době rekonvalescence nadledvin, byly navrženy klinické pokyny k odhadu potenciální adrenální suprese a rekonvalescence, aby se snížilo riziko pro pacienta. Následuje jeden příklad, ale existuje mnoho odchylek nebo mohou být vhodné v individuálních podmínkách.