Chemická struktura kortizolu, glukokortikoidu
Dexamethason se váže na glukokortikoidní receptor silněji než kortizol. Dexamethason je založen na struktuře kortizolu, ale liší se ve třech polohách (extra dvojná vazba v A-kruhu mezi uhlíky 1 a 2 a přidání 9-α-fluorové skupiny a 16-α-methylového substituentu).
Glukokortikoidy (GC) jsou třídou steroidních hormonů charakterizovanou schopností vázat se na glukokortikoidní receptor (GR) a vyvolávat podobné účinky. Ty mohou být buď pomalé, zprostředkované genomicky přes nukleární receptory, nebo rychlé, zprostředkované nongenomicky přes membránově asociované receptory a signalizační kaskády. Glukokortikoidy se od mineralokortikoidů a pohlavních steroidů odlišují jejich specifickými receptory, cílovými buňkami a účinky. V odborných termínech kortikoidy odkazují jak na glukokortikoidy, tak na mineralokortikoidy (neboť oba jsou napodobeninou hormonů produkovaných kůrou nadledvin), ale často se používají jako synonymum pro glukokortikoidy.
Kortizol (nebo hydrokortizon) je nejdůležitější lidský glukokortikoid. Je nezbytný pro život a reguluje nebo podporuje celou řadu důležitých kardiovaskulárních, metabolických, imunologických a homeostatických funkcí. Glukokortikoidní receptory se nacházejí v buňkách téměř všech tkání obratlovců. K dispozici jsou různé syntetické glukokortikoidy; ty se používají buď jako substituční terapie při nedostatku glukokortikoidů, nebo k potlačení imunitního systému.
Glukokortikoidy se vážou na cytosolový glukokortikoidový receptor (GR). Tento typ receptoru je aktivován vazbou ligandu. Poté, co se hormon naváže na odpovídající receptor, nově vytvořený receptor-ligandový komplex se translokuje do buněčného jádra, kde se naváže na glukokortikoidové odezvové prvky (GRE) v promotorové oblasti cílových genů, což má za následek regulaci genové exprese. Tento proces se běžně označuje jako transaktivace.
Proteiny kódované těmito upregulovanými geny mají širokou škálu účinků, včetně například:
Opačný mechanismus se nazývá transreprese. Aktivovaný hormonální receptor interaguje se specifickými transkripčními faktory (jako je AP-1 a NF-κB) a zabraňuje transkripci cílených genů. Glukokortikoidy jsou schopny zabránit transkripci prozánětlivých genů, včetně genu IL-2.
Disociované glukokortikoidy
Běžné glukokortikoidy nerozlišují mezi transaktivací a transrepresí a ovlivňují jak „chtěné“ imunitní, tak „nežádoucí“ geny regulující metabolické a kardiovaskulární funkce. Intenzivní výzkum je zaměřen na objev selektivně působících glukokortikoidů, které budou schopny potlačit pouze imunitní systém.
Geneticky modifikované myši, které exprimují modifikovaný GR, který není schopen vazby na DNA, stále reagují na protizánětlivé účinky glukokortikoidů, zatímco stimulace glukoneogeneze glukokortikoidy je blokována. Tento výsledek silně naznačuje, že většina žádoucích protizánětlivých účinků je způsobena transrepresí, zatímco nežádoucí metabolické účinky vznikají transaktivací.
Název „glukokortikoid“ je odvozen z prvních pozorování, že tyto hormony se podílely na metabolismu glukózy. Ve stavu na lačno kortizol stimuluje několik procesů, které společně slouží ke zvýšení a udržení normálních koncentrací glukózy v krvi.
Glukokortikoidy mají mnohonásobný vliv na vývoj plodu. Důležitým příkladem je jejich role při podpoře zrání plic a produkce povrchově aktivní látky nezbytné pro mimoděložní plicní funkci. Myši s homozygotními poruchami v genu hormonu uvolňujícího kortikotropin (viz níže) umírají při narození v důsledku plicní nezralosti.
Nadměrné hladiny glukokortikoidů vyplývající z podávání jako lék nebo hyperadrenokorticismus mají vliv na mnoho systémů. Některé příklady zahrnují inhibici tvorby kostí, potlačení vstřebávání vápníku (obojí může vést k osteoporóze), opožděné hojení ran, svalovou slabost a zvýšené riziko infekce. Tato pozorování naznačují množství méně dramatických fyziologických rolí glukokortikoidů.
Pro terapeutické použití byla vytvořena celá řada syntetických glukokortikoidů, z nichž některé jsou mnohem účinnější než kortizol. Liší se farmakokinetikou (absorpční faktor, poločas, distribuční objem, clearance) a farmakodynamikou (například schopnost aktivity mineralokortikoidů: retence sodíku (Na+) a vody; viz také: fyziologie ledvin). Protože snadno prostupují střevy, jsou primárně podávány per os (ústy), ale i jinými metodami, například lokálně na kůži. Více než 90 procent z nich váže různé plazmatické proteiny, nicméně s odlišnou vazebnou specificitou. Endogenní glukokortikoidy a některé syntetické kortikoidy mají vysokou afinitu k proteinovému transkortinu (nazývanému také CBG, globulin vázající kortikosteroidy), zatímco všechny vážou albumin. V játrech rychle metabolizují konjugací se sulfátem nebo kyselinou glukuronovou a vylučují se močí.
Účinnost glukokortikoidů, doba trvání účinku a překrývající se účinnost mineralokortikoidů se liší. Kortizol (hydrokortizon) je srovnávacím standardem pro účinnost glukokortikoidů. Hydrokortizon je název používaný pro farmaceutické přípravky kortizolu. Údaje se vztahují k perorálnímu dávkování, pokud nejsou zmíněny. Perorální účinnost může být nižší než parenterální, protože významné množství (v některých případech až 50%) nemusí být vstřebáno ze střeva. Fludrokortizon, DOCA a aldosteron nejsou považovány za glukokortikoidy a jsou zahrnuty v této tabulce, aby poskytly pohled na účinnost mineralokortikoidů.
Glukokortikoidy se mohou používat v nízkých dávkách při adrenální insuficienci. V mnohem vyšších dávkách se glukokortikoidy používají k potlačení různých alergických, zánětlivých a autoimunitních poruch. Podávají se také jako posttransplantační imunosupresiva k prevenci akutního odmítnutí transplantátu a reakce štěpu proti hostiteli. Nicméně nezabraňují infekci a také inhibují pozdější reparační procesy.
Jakýkoli glukokortikoid může být podáván v dávce, která zajišťuje přibližně stejné účinky glukokortikoidu jako normální produkce kortizolu; to je označováno jako fyziologické, substituční nebo udržovací dávkování. To je přibližně 6-12 mg/m²/den (m² se vztahuje k tělesnému povrchu (BSA) a je měřítkem tělesné velikosti; průměrný muž má velikost 1,7 m²).
Glukokortikoidy potlačují imunitu zprostředkovanou buňkami. Působí tak, že inhibují geny, které kódují cytokiny IL-1, IL-2, IL-3, IL-4, IL-5, IL-6, IL-8 a IFN-γ, z nichž nejdůležitější je IL-2. Menší produkce cytokinů snižuje proliferaci T buněk.
Glukokortikoidy však nejen snižují proliferaci T buněk, dalším dobře známým účinkem je glukokortikoidy indukovaná apoptóza. Účinek je výraznější u nezralých T buněk, které stále sídlí v brzlíku, ale ovlivňují také periferní T buňky. Přesný mechanismus, který je základem této glukokortikoidní citlivosti, je ještě třeba objasnit.[Jak odkázat a odkázat na shrnutí nebo text]
Glukokortikoidy také potlačují humorální imunitu, což způsobuje, že B buňky exprimují menší množství IL-2 a IL-2 receptorů. To snižuje expanzi klonu B buněk i syntézu protilátek. Snížené množství IL-2 také způsobuje aktivaci menšího množství T lymfocytů.
Vzhledem k tomu, že glukokortikoid je steroid, reguluje transkripční faktory; dalším faktorem, který snižuje, je exprese Fc receptorů na makrofázích, takže dochází ke snížené fagocytóze opsonizovaných buněk.[Jak odkazovat a odkaz na shrnutí nebo text]
Glukokortikoidy ovlivňují všechny typy zánětlivých příhod, bez ohledu na jejich příčinu. Indukují syntézu lipokortinu-1 (annexin-1), který se pak váže na buněčné membrány a zabraňuje tak kontaktu fosfolipázy A2 se substrátem kyseliny arachidonové. To vede ke snížené produkci eikosanoidu. Exprese cyklooxygenázy (COX-1 i COX-2) je rovněž potlačena, což zesiluje účinek. Jinými slovy, dva hlavní produkty zánětu, Prostaglandiny a Leukotrieny, jsou inhibovány působením Glukokortikoidů.
Glukokortikoidy také stimulují únik lipokortinu-1 do extracelulárního prostoru, kde se váže na membránové receptory leukocytů a inhibuje různé zánětlivé reakce: adhezi epitelu, emigraci, chemotaxii, fagocytózu, respirační výboj a uvolňování různých zánětlivých mediátorů (lysozomální enzymy, cytokiny, tkáňový aktivátor plasminogenu, chemokiny atd.) z neutrofilů, makrofágů a mastocytů.
Rezistence na léčebné použití glukokortikoidů může představovat obtíže; například 25% případů závažného astmatu může nereagovat na steroidy. To může být důsledkem genetické predispozice, pokračující expozice příčině zánětu (jako jsou alergeny), imunologických jevů, které obcházejí glukokortikoidy, a farmakokinetických poruch (neúplná absorpce nebo zvýšená exkrece nebo metabolismus).
Glukokortikoidní léky, které se v současnosti používají, působí neselektivně, takže v dlouhodobém horizontu mohou narušit mnoho zdravých anabolických procesů. Aby se tomu předešlo, mnoho výzkumů se v poslední době zaměřilo na vypracování selektivně působících glukokortikoidních léků. To jsou vedlejší účinky, kterým by se dalo předejít:
Ve vysokých dávkách může mít mineralokortikoidní účinek také hydrokortizon (kortizol) a ty glukokortikoidy s výraznou mineralokortikoidní účinností, i když ve fyziologických dávkách je tomu zabráněno rychlou degradací kortizolu izoenzymem 2 11β-hydroxysteroid dehydrogenázy (11β-HSD2) v mineralokortikoidních cílových tkáních. Mineralokortikoidní účinky mohou zahrnovat retenci soli a vody, expanzi objemu extracelulární tekutiny, hypertenzi, depleci draslíku a metabolickou alkalózu.
Kombinace klinických problémů způsobených dlouhotrvajícím nadbytkem glukokortikoidů, ať už syntetických nebo endogenních, se nazývá Cushingův syndrom.
Kromě výše uvedených účinků začíná užívání vysokých dávek steroidů po dobu delší než týden vést k potlačení nadledvinek pacienta, protože exogenní glukokortikoidy potlačují hypothalamový hormon uvolňující kortikotropin (CRH) a hypofýzu adrenokortikotropní hormon (ACTH). Při dlouhodobé supresi dochází k atrofii nadledvinek (fyzickému zmenšení) a může trvat měsíce, než se po vysazení exogenního glukokortikoidu obnoví plná funkce.
Během této doby rekonvalescence je pacient náchylný k adrenální insuficienci v době stresu, například při nemoci. I když existují velké individuální rozdíly v supresivní dávce a době rekonvalescence nadledvin, byly navrženy klinické pokyny k odhadu potenciální adrenální suprese a rekonvalescence, aby se snížilo riziko pro pacienta. Následuje jeden příklad, ale existuje mnoho odchylek nebo mohou být vhodné v individuálních podmínkách.[Jak odkazovat a odkaz na shrnutí nebo text]
kyselina žaludeční (antacida, H2 antagonisté, inhibitory protonové pumpy) • antiemetika • projímadla • léky proti průjmu/antipropulsiva • léky proti obezitě • antidiabetika • vitamíny • minerály ve stravě
Antitrombotika (antiagregancia, antikoagulancia, trombolytika/fibrinolytika) • Antihemoragika (krevní destičky, koagulancia, antifibrinolytika)
kardioterapie/antianginózní léčba (srdeční glykosidy, antiarytmika, srdeční stimulanty)
Antihypertenziva • Diuretika • Vazodilatancia • Betablokátory • Blokátory kalciového kanálu • renin-angiotenzinový systém (ACE inhibitory, antagonisté receptoru angiotenzinu II, inhibitory reninu)
Antihyperlipidemika (Statiny, fibráty, sekvestranty žlučových kyselin)
Emollients • Cikatrizanty • Antipruritika • Antipsoriatika • Medikované obvazy
Hormonální antikoncepce • Plodné látky • SERM • Sexuální hormony
Hypothalamicko-hypofyzární hormony • Kortikosteroidy (Glukokortikoidy, Mineralokortikoidy) • Sexuální hormony • Hormony štítné žlázy/Antityreoidální látky
Antimikrobiální látky: Antibakteriální látky (Antimykobakteriální látky) • Antimykotika • Antivirotika • Antiparazitika (Antiprotozoální látky, Anthelmintika, Ektoparazitika) • IVIG • Vakcíny
Protinádorová léčiva (Antimetabolity, Alkylační, Spindleovy jedy, Antineoplastika, Topoisomerázové inhibitory)
Imunomodulátory (imunostimulancia, imunosupresiva)
Anabolické steroidy • Protizánětlivé látky (NSAID) • Antirevmatika • Kortikosteroidy • Svalové relaxanty • Bisfosfonáty
Analgetika • Anestetika (obecná, lokální) • Anorektika • AntiADHD látky • Antinávykové látky • Antikonvulziva • Antidemenční látky • Antidepresiva • Antimigrenózní látky • Antiparkinsonovy látky • Antipsychotika • Anxiolytika • Depresiva • Entaktogeny • Enteogeny • Euforanty • Halucinogeny (Psychedelika, Disociativa, Delirianty) • Hypnotika/Sedativa • Stabilizátory nálady • Neuroprotektiva • Nootropics • Neurotoxiny • Orexigenika • Serenitika • Stimulanty • Probudivost-Propagační látky
dekongestiva • bronchodilatancia • léky proti kašli • H1 antagonisté
Oftalmologické • Otologické
Antidoty • Kontrastní média • Radiofarmaka • Dressingy