Kallmannův syndrom je příkladem hypogonadismu (snížené funkce žláz produkujících pohlavní hormony) způsobeného nedostatkem hormonu uvolňujícího gonadotropiny (GnRH), který je tvořen hypothalamem. Kallmannův syndrom je také znám jako hypogonadismus, familiární hypogonadismus s anosmií nebo gonadotropní hypogonadismus, který odráží jeho chorobný mechanismus.
Kallmannův syndrom je forma sekundárního hypogonadismu odrážející skutečnost, že primární příčina defektu produkce pohlavního hormonu spočívá spíše v hypofýze a hypotalamu než ve fyzické defektu varlat nebo vaječníků samotných.
Kallmannův syndrom popsal v roce 1944 německo-americký genetik Franz Josef Kallmann. Jiní – například španělský lékař Aureliano Maestre de San Juan – si však v roce 1856 všimli korelace mezi anosmií a hypogonadismem.
Nejznámější osobou, která má v moderní době Kallmannův syndrom, je jazzový zpěvák Jimmy Scott.
Kallmannův syndrom je charakterizován:
Občas může být spojena s optickými problémy, jako je barvoslepost nebo atrofie zraku, nervová hluchota, rozštěp patra, kryptorchidismus, renální ageneze a porucha pohybu zrcadla. V tuto chvíli však není jasné, jak a zda mají tyto jiné problémy stejnou příčinu jako hypogonadismus a anosmie. Tyto problémy se častěji vyskytují u osob bez Kallmannova syndromu.
Muži trpí opožděnou pubertou a mohou mít mikropenis (ačkoli vrozený mikropenis se ve většině případů mužského KS nevyskytuje).
Ženy trpí opožděnou pubertou (tj. primární amenoreou) a nedostatkem sekundárních pohlavních znaků, jako je vývoj prsou.
Diagnóza je často vylučováním zjištěným během vyšetření opožděné puberty. Přítomnost anosmie spolu s mikropenisem u chlapců by měla naznačovat Kallmannův syndrom (i když samotný mikropenis může mít i jiné příčiny).
Za normálních podmínek putuje GnRH do hypofýzy přes hypofyzární portální systém, kde spouští produkci a uvolňování gonadotropinů (LH a FSH) z gonadotropů. Když je GnRH nízký, hypofýza nevytváří normální množství gonadotropinů. Gonadotropiny normálně zvyšují produkci gonádových steroidů, takže když jsou nízké, budou nízké i tyto steroidy.
U Kallmannova syndromu neurony GnRH během vývoje správně nemigrují z čichového plazmatického kódu do hypotalamu. Čichové žárovky se také netvoří nebo mají hypoplazii, což vede k anosmii nebo hyposmii.
Kallmannův syndrom lze zdědit jako recesivní rys vázaný na X, v takovém případě je defekt v genu KAL1, který mapuje na chromozom Xp22.3. KAL kóduje adhezní molekulu nervové buňky, anosmin-1. Anosmin-1 je normálně exprimován v mozku, obličejovém mezenchymu, mezonephros a metanefros. Je vyžadován pro podporu migrace neuronů GnRH do hypothalamu. Umožňuje také migraci čichových neuronů z čichových cibulek do hypothalamu.
Autozomálně dominantní gen na chromozomu 8 {8p12} (KAL-2 nebo FGFR-1 (receptor pro fibroblastový růstový faktor 1)) je považován za příčinu asi 10% případů. Existují některé nedávné důkazy, které naznačují stupeň vazby mezi geny KAL-1 a FGFR-1.
Léčba je zaměřena na obnovu deficitních hormonů — známých jako hormonální substituční terapie (HRT). Mužům je podáván lidský choriový gonadotropin (hCG) nebo testosteron. Samice jsou léčeny estrogeny a progestiny.
K indukci fertility u mužů nebo žen se GnRH (alias LHRH) podává infuzní pumpou, nebo se kombinace hCG/hMG/FSH/LH podávají pravidelnými injekcemi. Fertilita se udržuje pouze při skutečné léčbě těmito hormony. Jakmile léčba fertility skončí, je nutné vrátit se k normální HRT testosteronu u mužů a estrogenu + progestinům u žen.
Hlavním zdravotním rizikem, jak pro muže, tak pro ženy, neléčeného Kallmannova syndromu je osteoporóza. Proto se doporučuje pravidelné vyšetření kostní denzity (přibližně každé 2 roky), a to i v případě léčby hormonální substituční terapií. V některých případech je nezbytná další medikace specificky proti osteoporóze.
Kallmannův syndrom se vyskytuje s četností 1 z 10 000 mužských porodů a 1 z 50 000 ženských porodů. Může být dědičný jako stav vázaný na X, autozomálně dominantní stav nebo jako autozomálně recesivní stav. Statistiky jsou řídké, ale zdá se, že autozomálně dominantní je nejčastější formou dědičnosti.
Jedna nedávná studie (Quinton, 2004) uváděla výskyt u mužů 0,025%, tedy 1 ze 4000, přičemž výskyt u žen byl 3 až 5krát nižší.
I když mutace v genu KAL-1 na chromozomu X mohou způsobit Kallmannův syndrom, pouze 11-14% pacientů s Kallmannovým syndromem má detekovatelné mutace KAL-1.
Autosomálně dominantní mutace byly popsány s genem FGFR-1 (8p12), někdy označovaným jako gen KAL-2. Předpokládá se, že to způsobuje asi 10% případů.
Byly také hlášeny autosomálně recesivní mutace genu receptoru GnRH (4q13.2) (Quinton, 2004). Zdá se, že tato vada produkuje širší spektrum fyzických příznaků než u ostatních genových vad a vada spočívá spíše ve schopnosti hypofýzy rozpoznat GnRH než ve schopnosti hypothalamu produkovat GnRH. Je sporné, zda se ve skutečnosti jedná o Kallmannův syndrom, protože vývoj receptoru GnRH nesouvisí s anosmií.
Také nemusí být zřejmá rodinná anamnéza dědičnosti (sporadické případy). Je však možné, že se Kallmannův gen(y) přenese na děti sporadického případu.