κ-opioidní receptor je typ opioidního receptoru, který váže peptidový opioidní dynorfin jako primární endogenní ligand. κ receptory jsou široce distribuovány v mozku, míše a v neuronech bolesti.
Na základě studií vazby receptorů byly charakterizovány tři varianty κ-opioidního receptoru označené κ1, κ2 a κ3. Nicméně byl identifikován pouze jeden cDNA klon, proto tyto podtypy receptorů pravděpodobně vznikají interakcí jednoho κ-opioidního receptorového proteinu s jinými membránově asociovanými proteiny.
Aktivace κ-opioidního receptoru agonisty je spojena s G proteinem Gi/G0, který následně zvyšuje aktivitu fosfodiesterázy. Fosfodiesterázy odbourávají cAMP, což vede k inhibičnímu účinku v neuronech. κ-opioidní receptory se také párují s draslíkovými usměrňovači a s kalciovými iontovými kanály typu N.
Syntetický alkaloid ketazocin a terpenoid přírodní produkt salvinorin A jsou silnými a selektivními agonisty κ-opioidního receptoru. κ-opioidní receptor také zprostředkovává působení halucinogenních vedlejších účinků opioidů, jako je pentazocin.
Dlouho bylo známo, že agonisté kappa-opioidního receptoru jsou dysforici, ale dysforie kappa opioidů se mezi pohlavími liší. Novější studie ukázaly averzivní vlastnosti různými způsoby a kappa receptor byl silně zapleten jako integrální neurochemická složka závislosti a její remise.
V současnosti se všeobecně uznává, že κ-opioidní receptor (částeční) agonisté mají halucinogenní („psychotomimetické“) účinky, jak dokládá salvinorin A. Tyto účinky jsou obecně nežádoucí u léčivých léků a mohly mít děsivé nebo rušivé účinky u testovaných lidí. Má se za to, že halucinogenní účinky léků jako butorfanol, nalbufin a pentazocin slouží k omezení jejich potenciálu zneužívání opiátů. V případě salvinorinu A, strukturálně neotřelého agonisty neoclerodane diterpene κ-opioidního receptoru, jsou tyto halucinogenní účinky vyhledávány. Zatímco salvinorin A je považován za halucinogen, jeho účinky jsou kvalitativně odlišné od účinků klasických psychedelických halucinogenů, jako je LSD nebo meskalin.
Bylo objasněno zapojení kappa-opioidního receptoru do stresové odpovědi.
Zdá se, že aktivace κ-opioidního receptoru antagonizuje mnoho účinků μ opioidního receptoru.
Kappa ligandy jsou také známé svými charakteristickými diuretickými účinky, díky jejich negativní regulaci antidiuretického hormonu (ADH).
Kappa agonismus je neuroprotektivní vůči hypoxii/ischemii; jako takové mohou kappa receptory představovat nový terapeutický cíl.
Kappa opioidy byly nedávno zkoumány pro jejich terapeutický potenciál při léčbě závislosti a důkazy ukazují na dynorfin, endogenního agonistu kappy, který má být přirozeným mechanismem kontroly závislosti organismu. Dětský stres/zneužívání je dobře známým prediktorem zneužívání drog a projevuje se změnami opioidního systému mu a kappa.
Oblastí mozku, která je se závislostí nejvíce spojena, je nucleus accumbens (NAcc) a striatum, zatímco některé okolní struktury hrají také důležitou roli. Ačkoli dochází k mnoha dalším změnám, nejčastěji je závislost charakterizována snížením dopaminových D2 receptorů v NAcc. Kromě nízké vazby NAcc D2 je také známo, že kokain způsobuje různé změny v mozku primátů, jako je zvýšení mRNA prodynorfinu v kaudálním patumenu (striatum) a snížení téhož v hypotalamu, zatímco podání agonisty kappy vyvolalo opačný účinek, čímž způsobuje „hojivý“ účinek zvýšených D2 receptorů v NAcc.
Navíc, zatímco oběti předávkování kokainem vykázaly velký nárůst kappa receptorů (dvojnásobný) v NAcc, podávání kappa opioidních agonistů je prokazatelně účinné při snižování vyhledávání kokainu a samopodávání. Navíc, zatímco zneužívání kokainu je spojeno se sníženou prolaktinovou odpovědí, aktivace kappa opioidů způsobuje uvolnění prolaktinu, hormonu známého svou důležitou úlohou v učení, neuronální plasticitě a myelinizaci.
I když je zneužívání kokainu často používaným modelem závislosti, kappa opioidy mají velmi výrazné účinky na všechny typy závislosti včetně zneužívání alkoholu a opiátů. Nejenže jsou genetické rozdíly v expresi dynorfinového receptoru markerem závislosti na alchoholu, ale jediná dávka kappa opioidního antagonisty výrazně zvýšila spotřebu alkoholu u laboratorních zvířat. Existuje řada studií, které odrážejí snížení samopodávání alchoholu, a také bylo prokázáno, že závislost na heroinu je účinně léčena kappa agonismem snížením okamžitých prospěšných účinků a vyvoláním léčebného účinku zvýšené regulace mu-opioidních receptorů, které byly během zneužívání opioidů sníženy.
Škodlivé účinky závislosti na chování mohou být částečně způsobeny modulační rolí D2 receptorů NAcc při uvolňování acetylcholinu v prefrontální kůře mozkové (PFC). Protože D2 agonismus negativně moduluje funkci acetylcholinu v PFC, může extrémní centrální cholinergní funkce vyplývat z nižších vazebných měr D2, které se vyskytují v závislosti. Vysoká cholinergní funkce PFC je spojena s duševními poruchami, jako je schizofrenie, a vysoká funkce těchto neuronů může mít za následek excitotoxicitu v oblastech důležitých pro výkonnou funkci (dlouhodobé cílené chování).
Antinávykové vlastnosti kappa opioidních agonistů jsou zprostředkovány dlouhodobými i krátkodobými účinky. Okamžitý účinek kappa agonismu vede ke snížení uvolňování dopaminu v NAcc při samopodávání návykové látky a dlouhodobě reguluje receptory, které byly během zneužívání látek sníženy, jako jsou např. mu-opioidní a D2 (dopaminové) receptory. Tyto receptory modulují uvolňování dalších neurochemických látek, jako je serotoninin v případě mu-opioidů a acetylcholin v případě d2. Tyto změny mohou být příčinou fyzické a psychické remise patologie závislosti. Navíc uvolňování prolaktinu, které je charakteristické pro kappa agonismus, může být nedílnou součástí překonání psychologických a behaviorálních aspektů závislosti.
Salvia divinorum: Salvinorin A je známý jako silný kappa-opioidní agonista.
Cannabis sativa: Aktivní složka konopí, THC, je částečným kappa-opioidním agonistou a může mít na svědomí averzivní účinky „paranoie“ během jeho užívání, stejně jako kontraintuitivní nenávykové vlastnosti konopí.
Ibogain: Ibogain, který se úspěšně používá k léčbě závislosti ve většině vyspělých zemí kromě USA, se stal ikonou léčby závislosti, ale může být nebezpečný nebo smrtelný. Ibogain je také kappa opioidním agonistou a informace kolem kappa agonismu se mohou ukázat jako velká část účinnosti léku.
CRH – FSH – LHRH – TRH – Somatostatin
Vasopresin (1A, 1B, 2) – Oxytocin – LHCG – cytokinový receptor typu I (GH, Prolaktin) – TSH
Atriální natriuretický faktor – kalcitonin – cholecystokinin – VIP
Delta – Kappa – Mu – Sigma (1, 2) – Nociceptin
Angiotenzin – Bradykinin/Tachykinin (TACR1) – Kalcitonin genově příbuzný peptid – Galanin – GPCR neuropeptid (B/W, FF, S, Y) – Neurotenzin