Neurogenetika studuje roli genetiky ve vývoji a funkci nervového systému. Považuje nervové vlastnosti za fenotypy (tj. projevy, měřitelné či neměřitelné, genetické výbavy jedince) a vychází především z pozorování, že nervové soustavy jedinců, dokonce i těch, kteří patří ke stejnému druhu, nemusí být identické. Jak již název napovídá, čerpá aspekty jak ze studia neurověd, tak z genetiky, přičemž se zaměřuje zejména na to, jak genetický kód, který organismus nese, ovlivňuje jeho projevené znaky. Mutace v této genetické sekvenci mohou mít širokou škálu dopadů na kvalitu života jedince. Neurologická onemocnění, chování a osobnost člověka jsou aspekty studované v rámci neurogenetiky. Obor neurogenetiky se objevil v polovině a na konci 20. století, přičemž pokroky úzce souvisely s pokrokem v dostupných technologiích. V současné době je neurogenetika centrem mnoha výzkumů využívajících nejmodernější výzkumné techniky.
Obor neurogenetiky vznikl na základě pokroků v molekulární biologii, genetice a snahy pochopit souvislost mezi geny, chováním, mozkem a neurologickými poruchami a nemocemi. Tento obor se začal rozšiřovat v 60. letech 20. století díky výzkumu Seymoura Benzera, který je některými považován za otce neurogenetiky.
Seymour Benzer ve své kanceláři na Caltechu v roce 1974 s velkým modelem drozofily
Jeho průkopnická práce s drozofilou pomohla objasnit souvislost mezi cirkadiánními rytmy a geny, což vedlo k dalšímu zkoumání dalších znaků chování. Začal také provádět výzkum neurodegenerace u ovocných mušek ve snaze objevit způsoby, jak potlačit neurologická onemocnění u lidí. Mnohé z technik, které použil, a závěrů, které vyvodil, posunuly tento obor kupředu.
Dřívější analýzy se opíraly o statistickou interpretaci pomocí postupů, jako je LOD (logaritmus šancí) skóre rodokmenů a další metody pozorování, jako jsou postižené sourozenecké páry, které se zabývají konfigurací fenotypu a IBD (identita podle původu). Mnohé z poruch studovaných v počátcích, včetně Alzheimerovy choroby, Huntingtonovy choroby a amyotrofické laterální sklerózy (ALS), jsou dodnes středem pozornosti mnoha výzkumů. koncem 80. let 20. století umožnily nové pokroky v genetice, jako je technologie rekombinantní DNA a reverzní genetika, širší využití polymorfismů DNA k testování vazeb mezi DNA a genovými defekty. Tento proces se někdy označuje jako analýza vazby. V devadesátých letech 20. století se díky neustále se rozvíjející technologii stala genetická analýza proveditelnější a dostupnější. V tomto desetiletí došlo k výraznému nárůstu v identifikaci specifické role genů ve vztahu k neurologickým poruchám. Pokroku bylo dosaženo mimo jiné v těchto oblastech: Křehký syndrom X, Alzheimerova choroba, Parkinsonova choroba, epilepsie a ALS.
Jedním z nejvýznamnějších výsledků dalšího výzkumu neurogenetiky je větší znalost genových lokusů, které vykazují vazbu na neurologická onemocnění. Níže uvedená tabulka představuje výběr konkrétních genových lokusů, u nichž byla zjištěna role u vybraných neurologických onemocnění na základě prevalence ve Spojených státech.
Logaritmus šancí (LOD) je statistická technika používaná k odhadu pravděpodobnosti genové vazby mezi znaky. LOD se často používá ve spojení s rodokmeny, mapami genetické výbavy rodiny, aby se dosáhlo přesnějších odhadů. Hlavní výhodou této techniky je její schopnost poskytovat spolehlivé výsledky jak u velkých, tak u malých vzorků, což je výrazná výhoda v laboratorním výzkumu.
Rekombinantní DNA je důležitou metodou výzkumu v mnoha oblastech, včetně neurogenetiky. Používá se ke změnám genomu organismu, které obvykle způsobí nadměrnou nebo nedostatečnou expresi určitého genu, který je předmětem zájmu, nebo expresi jeho mutované formy. Výsledky těchto pokusů mohou poskytnout informace o úloze daného genu v těle organismu a o jeho významu pro přežití a zdatnost. Hostitelé jsou pak prověřováni pomocí toxického léčiva, vůči němuž je selekční marker odolný. Použití rekombinantní DNA je příkladem reverzní genetiky, kdy vědci vytvoří mutantní genotyp a analyzují výsledný fenotyp. V přímé genetice je nejprve identifikován organismus s určitým fenotypem a poté je analyzován jeho genotyp.
Modelové organismy jsou důležitým nástrojem v mnoha oblastech výzkumu, včetně neurogenetiky. Studiem tvorů s jednodušší nervovou soustavou a s menším genomem mohou vědci lépe pochopit jejich biologické procesy a aplikovat je na složitější organismy, jako je člověk. Myši, drozofily a C. elegans jsou díky svým nenáročným a dobře zmapovaným genomům velmi rozšířené. Zebřičky a hraboši prérioví se také stávají běžnějšími, zejména v oblasti sociální a behaviorální neurogenetiky.
Mnohá výzkumná pracoviště vyhledávají dobrovolníky s určitými stavy nebo nemocemi, kteří by se zúčastnili studií. Modelové organismy jsou sice důležité, ale nemohou zcela modelovat složitost lidského těla, a proto jsou dobrovolníci klíčovou součástí pokroku ve výzkumu. Vedle shromáždění základních informací o anamnéze a rozsahu příznaků jsou účastníkům odebírány vzorky krve, mozkomíšního moku a/nebo svalové tkáně. Tyto vzorky tkání jsou následně geneticky sekvenovány a genomy jsou přidány do stávajících databázových sbírek. Růst těchto databází nakonec umožní vědcům lépe porozumět genetickým nuancím těchto stavů a přiblížit léčebné postupy realitě. Současné oblasti zájmu v této oblasti mají široký záběr, který sahá kamkoli od udržování cirkadiánních rytmů, progrese neurodegenerativních poruch, přetrvávání periodických poruch až po vliv rozpadu mitochondrií na metabolismus.
Pokroky v molekulárně biologických technikách a projekt genomu celého druhu umožnily zmapovat celý genom jedince. O tom, zda jsou za osobnost jedince zodpovědné především genetické faktory nebo faktory prostředí, se vedou dlouholeté diskuse. Díky pokroku v oblasti neurogenetiky se vědci začali touto otázkou zabývat a začali mapovat geny a dávat je do souvislosti s různými osobnostními rysy. Zatím existuje jen málo důkazů, které by naznačovaly, že přítomnost jednoho genu znamená, že se u jedince projeví jeden styl chování na úkor jiného; spíše by přítomnost určitého genu mohla způsobit, že člověk bude mít větší sklony k projevům tohoto typu chování. Začíná být zřejmé, že většina geneticky ovlivněného chování je způsobena působením více genů, kromě dalších neurologických regulačních faktorů, jako jsou hladiny neurotransmiterů. Například agresivita je spojena s nejméně 16 různými geny, z nichž mnohé mají různý vliv na hladinu serotoninu a dopaminu, hustotu neurotransmiterů a další aspekty struktury a chemie mozku. Podobná zjištění byla zjištěna při studiích impulzivity a alkoholismu. Vzhledem k tomu, že mnoho charakteristik chování se zachovalo napříč druhy po celé generace, jsou vědci schopni používat zvířecí subjekty, jako jsou myši a potkani, ale častěji ovocné mušky, červi a zebřičky, aby se pokusili určit specifické geny, které korelují s chováním, a pokusili se je přiřadit k lidským genům.
Zachování genů napříč druhy
Je sice pravda, že rozdíly mezi jednotlivými druhy se mohou zdát výrazné, ale v nejzákladnějších rysech mají mnoho podobných rysů chování, které jsou nezbytné pro přežití. Mezi tyto znaky patří páření, agrese, hledání potravy, sociální chování a spánkový režim. Toto zachování chování napříč druhy vedlo biology k hypotéze, že tyto znaky by mohly mít podobné, ne-li stejné genetické příčiny a cesty. Studie provedené na genomech nepřeberného množství organismů odhalily, že mnoho organismů má homologní geny, což znamená, že se mezi druhy zachoval určitý genetický materiál. Pokud tyto organismy sdílely společného evolučního předka, pak to může znamenat, že aspekty chování mohou být zděděny z předchozích generací, což podporuje genetické příčiny – na rozdíl od environmentálních příčin – chování. Rozdíly v osobnostních a behaviorálních vlastnostech pozorované mezi jedinci téhož druhu by mohly být vysvětleny rozdílnou úrovní exprese těchto genů a jim odpovídajících proteinů.
Impulzivita je sklon jedince k zahájení chování bez dostatečného rozmyslu. Jedinec s vysokou impulzivitou bude s větší pravděpodobností jednat způsobem, který není obecně prospěšný nebo se vymyká běžnému rozsahu jednání, které by člověk očekával. Pomocí technik, jako je fMRI a PET skenování, bylo zjištěno, že rozdíly v impulzivitě jsou přímo ovlivněny pravostranným nervovým okruhem. Kromě toho byla úroveň impulzivity spojena s úrovní hustoty mozku, konkrétně s hustotou bílé a šedé hmoty a úrovní myelinizace. to naznačuje, že existují specifické oblasti mozku, které hrají přímou roli v regulaci chování. To naznačuje možnou genetickou souvislost, protože všechny lidské mozky mají stejné obecné anatomické složení.
Nedávné studie provedené na modelových organismech i na lidech zjistily významnou souvislost mezi expresí genů a strukturou mozku. Bylo zjištěno, že zejména hladiny exprese dopaminu a serotoninu mají velký vliv na strukturu mozku. Obzvláště významný význam byl zjištěn také u genů DAT a DRD4, které oba kódují proteiny přispívající k hustotě prefrontální šedé hmoty. Bylo zjištěno, že jedinci s ADHD, konkrétně ti s genotypem DRD 4/4, mají menší objem prefrontální šedé hmoty než jedinci bez genotypu 4/4, což naznačuje, že jejich úroveň kontroly impulzů bude nižší než normálně. Existuje mnoho dalších genů, které mohou přispívat buď k hustotě mozku, nebo k jeho složení, a v současné době probíhají další studie, které mají určit význam každého z nich.
Podobně jako u impulzivity byla různá úroveň poznávání spojena s mnoha různými geny, z nichž některé souvisejí s expresí dopaminových genů ve frontostriatálních obvodech. Bylo zjištěno, že tyto geny hrají roli ve vyšších kognitivních funkcích, jako je učení a motivace, pravděpodobně působením na systém odměny v dopaminové dráze. Ukázalo se, že tyto faktory spolu s mnoha dalšími, které nesouvisejí s dopaminem, jako je CHRM2, jsou vysoce dědičné. Ačkoli mnoho exekutivních funkcí se lze naučit prostřednictvím zkušeností a faktorů prostředí, ukázalo se, že jedinci s těmito specifickými geny, zejména s vysokou úrovní exprese, mají vyšší kognitivní funkce než ti, kteří je nemají. Jedním z možných vysvětlení je, že tyto geny působí jako vysoce motivační faktor, díky němuž mají tito jedinci větší pravděpodobnost, že si buď přirozeně vyvinou lepší kognitivní funkce, nebo se budou účastnit činností, které vedou k vyšším kognitivním funkcím prostřednictvím zkušeností. Velká část této motivace může vyplývat z učení založeného na odměně. Při tomto typu učení je určitý výsledek pozitivnější, než se očekávalo, což vede k uvolňování vyšší hladiny dopaminu v mozku. Uvolňování dopaminu vede k pocitu potěšení, což způsobuje zvýšení tohoto chování. Postupem času toto chování zaměřené na hledání odměny zvýší synaptickou plasticitu, což vede ke zvýšení počtu neuronálních spojení a zrychlení reakční doby.
Probíhá také výzkum toho, jak mohou geny jedince způsobit různou míru agrese a její kontroly.
Vnější projevy agrese se objevují u většiny zvířat.
V celé živočišné říši lze pozorovat různé styly, typy a úrovně agrese, což vede vědce k domněnce, že by mohlo jít o genetický vklad, který tento specifický rys chování zachoval. U některých druhů se skutečně ukázalo, že různá úroveň agrese přímo souvisí s vyšší úrovní darwinovské zdatnosti. V současné době je předmětem studií vliv serotoninu (5-HT) a různých genů, proteinů a enzymů na agresivitu. Tato dráha je spojována s agresivitou prostřednictvím vlivu na raný vývoj a morfologii mozku a také přímou regulací úrovně impulzivní agrese jedince. Jedním z enzymů, který podle vědců hraje přímou roli v kontrole agrese, je enzym MAO, který je částečně zodpovědný za degradaci serotoninu, a tím i za kontrolu agrese. Geny i samotné proteiny pro receptor 5-HT a také transportér 5-HT, SERT, mají také přímý vliv na úroveň agrese pozorovanou u testovaných osob. Regulace specifického receptoru 5-HT, 5-HT1A, i regulace SERT přispívají ke snížení úrovně agresivity jedince. Zatímco studie byly prováděny na lidech, například pokus Hana Brunnera s holandskou rodinou s deficitem MAO-A, který nejprve naznačil možnou souvislost mezi MAO A a agresivitou a později byl potvrzen pokusem Isabelle Seifové na myších, většina současného výzkumu se provádí na zebřičkách s cílem určit základní genetické a morfologické aspekty, které vedou k agresivitě, stejně jako mnoho dalších rysů chování.
[Studium alkoholismu a neurogenetických faktorů, které zvyšují náchylnost, je stále se rozvíjejícím oborem. Bylo nalezeno množství genů spojených s tímto onemocněním, které mohou sloužit jako indikátory náchylnosti jedince k alkoholismu. Nesprávná exprese ALDH2 a ADH1B vede k polymorfismu a způsobuje nesprávnou funkci těchto dvou enzymů, což ztěžuje odbourávání alkoholu. Bylo zjištěno, že tento typ exprese je spolu s přítomností genu GABRA2, který kóduje specifický receptor GABA, silným ukazatelem alkoholismu. Jak GABRA2 vede k závislosti na alkoholu, není dosud jasné, ale předpokládá se, že negativně interaguje s alkoholem, čímž mění behaviorální efekt a vede k závislosti. Obecně tyto geny kódují receptorové nebo trávicí proteiny, a i když přítomnost těchto konkrétních genů naznačuje predispozici k alkoholismu, není to rozhodující faktor. Stejně jako u všech behaviorálních rysů geny samy o sobě neurčují osobnost nebo chování jedince, neboť stejně důležitý je vliv prostředí.
Shh a BMP gradient v neurální trubici
O vlivu genů na utváření mozku a centrální nervové soustavy bylo provedeno mnoho výzkumů. Následující odkazy na wiki mohou být užitečné:
Existuje mnoho genů a proteinů, které se podílejí na vzniku a vývoji CNS, a mnohé z nich najdete na výše uvedených odkazech. Zvláště důležité jsou ty, které kódují BMP, inhibitory BMP a SHH. Pokud jsou exprimovány během raného vývoje, jsou BMP zodpovědné za diferenciaci epidermálních buněk z ventrálního ektodermu. Inhibitory BMP, jako jsou NOG a CHRD, podporují diferenciaci buněk ektodermu do perspektivní nervové tkáně na dorzální straně. Pokud je některý z těchto genů nesprávně regulován, nedojde ke správné tvorbě a diferenciaci.
BMP hrají také velmi důležitou roli v patternování, ke kterému dochází po vytvoření neurální trubice. Vzhledem k odstupňované odpovědi buněk neurální trubice na signalizaci BMP a Shh spolu tyto dráhy soupeří a určují osud preneurálních buněk. BMP podporuje dorzální diferenciaci preneurálních buněk na senzorické neurony a Shh podporuje ventrální diferenciaci na motorické neurony. Existuje mnoho dalších genů, které pomáhají určovat osud neuronů a správný vývoj, mezi ně patří například geny kódující RELN, SOX9, WNT, Notch a Delta, HOX a různé geny kódující kadheriny, například CDH1 a CDH2.
Některé nedávné výzkumy ukázaly, že úroveň genové exprese se v mozku v různých obdobích životního cyklu výrazně mění. Například během prenatálního vývoje je množství mRNA v mozku (ukazatel genové exprese) mimořádně vysoké a nedlouho po narození klesá na výrazně nižší úroveň. Jediným dalším bodem životního cyklu, během kterého je exprese takto vysoká, je období středního a pozdního věku, během 50-70 let. Zatímco zvýšenou expresi v prenatálním období lze vysvětlit rychlým růstem a tvorbou mozkové tkáně, důvod nárůstu exprese v pozdním věku zůstává předmětem probíhajícího výzkumu.
Neurogenetika je obor, který se rychle rozvíjí a roste. Současné oblasti výzkumu jsou velmi různorodé svým zaměřením. Jedna oblast se zabývá molekulárními procesy a funkcí určitých proteinů, často ve spojení s buněčnou signalizací a uvolňováním neurotransmiterů, vývojem a opravami buněk nebo plasticitou neuronů. Behaviorální a kognitivní oblasti výzkumu se nadále rozšiřují ve snaze určit přispívající genetické faktory. V důsledku rozšiřující se oblasti neorogenetiky vzniklo lepší porozumění specifickým neurologickým poruchám a fenotypům s přímou souvislostí s genetickými mutacemi. U závažných poruch, jako je epilepsie, malformace mozku nebo mentální retardace, byl v 60 % případů identifikován jeden gen nebo příčinná podmínka; čím je však mentální postižení mírnější, tím menší je šance, že bude určena konkrétní genetická příčina. Například autismus je spojován s konkrétním zmutovaným genem pouze v 15-20 % případů, zatímco nejlehčí formy mentálního postižení jsou geneticky vysvětlovány pouze v méně než 5 % případů. Výzkum v oblasti neurogenetiky však přinesl některé slibné výsledky v tom smyslu, že mutace v určitých genových lokusech byly spojeny se škodlivými fenotypy a z nich vyplývajícími poruchami. Například frameshift mutace nebo missense mutace v místě genu DCX způsobuje defekt neuronální migrace známý také jako lissencefalie. Dalším příkladem je gen ROBO3, kde mutace mění délku axonů a negativně ovlivňuje neuronální spojení. Mutace zde provází horizontální obrnu pohledu s progresivní skoliózou (HGPPS). To je jen několik příkladů toho, čeho současný výzkum v oblasti neurogenetiky dosáhl. Mnoho nejnovějších poznatků z této oblasti najdete v časopise Journal of Neuroscience.
Afektivní neurověda –
Behaviorální neurologie –
behaviorální genetika –
Behaviorální neurovědy –
Rozhraní mozek-počítač –
Chronobiologie –
Klinická neurofyziologie –
Klinická neurověda –
Kognitivní neurovědy –
výpočetní neurovědy –
konekomika –
Vzdělávací neurovědy –
Evoluce nervových systémů –
Zobrazovací genetika –
Integrativní neurovědy –
Molekulární buněčné poznávání –
Vývoj nervové soustavy –
Neuronové inženýrství –
Neuronové sítě (umělé i biologické) –
Neuroanatomie –
Neurobioinženýrství –
Neurobiologie –
Neurobiotika –
neurokardiologie –
neurochemie –
Neurochip –
Neurodegenerace –
Neurovývojové poruchy –
neurodiverzita –
Neuroekonomie –
Neuroembryologie –
Neuroendokrinologie –
neuroepidemiologie –
neuroetika –
Neuroetologie –
Neurogastroenterologie –
Neurogenetika –
Neurozobrazování –
Neuroimunologie –
Neuroinformatika –
Neurointenzivní péče –
Neurolingvistika –
neurologie –
Neurometrie –
Neuromodulace –
Neuromonitoring –
Neuroonkologie –
Neurooftalmologie –
Neuropatologie –
neurofarmakologie –
Neurofilozofie –
neurofyzika –
neurofyziologie –
Neuroplasticita –
Neuroprotetika –
Neuropsychiatrie –
Neuropsychologie –
neuroradiologie –
Neuroregenerace –
Neurorehabilitace –
neurorobotika –
neurochirurgie –
Neurotechnologie –
Neurotologie –
Neurotoxin –
Neurotransmiter –
neurologie –
psychiatrie –
Smyslová neurověda –
Sociální neurovědy –
systémové neurovědy