Opioidní receptory jsou skupina receptorů spřažených s G-proteinem a opioidy jako ligandy. Endogenní opioidy jsou dynorfiny, enkefaliny a endorfiny. Opioidní receptory jsou z ~40% identické s receptory somatostatinů (SSTR).
V polovině 60. let bylo z farmakologických studií zřejmé, že opiátové drogy pravděpodobně působí na specifická receptorová místa a že takových míst bude pravděpodobně více. Receptory byly poprvé identifikovány jako specifické molekuly pomocí vazebných studií, ve kterých se zjistilo, že opiáty, které byly označeny radioizotopy, se vážou na homogenáty mozkových membrán. První taková studie byla zveřejněna v roce 1971 za použití 3H-levorfanolu. V roce 1973 Candace Pert a Solomon H. Snyder zveřejnili první podrobnou vazebnou studii toho, co by se ukázalo být μ opioidním receptorem, za použití 3H-naloxonu. Tato studie byla široce připisována jako první definitivní nález opioidního receptoru, i když krátce poté následovaly další dvě studie.
Existují čtyři hlavní podtypy opioidních receptorů: μ (mu), κ (kappa) a δ (delta). Receptory byly pojmenovány pomocí prvního písmene prvního ligandu, o kterém se zjistilo, že se na ně váže. Morfin byl první chemickou látkou, o které se zjistilo, že se váže na mu receptory. První písmeno léku morfinu je „m“. Ale v biochemii je tendence používat řecká písmena, takže převedli „m“ na μ. Podobně bylo poprvé prokázáno, že lék známý jako Ketocyklazocin se váže na kappa receptory .Alternativní klasifikační systém je založen na jejich pořadí objevu, receptory jsou označovány jako OP1 (δ), OP2 (κ) a OP3 (μ).
Typy opioidních receptorů jsou z ~70% shodné s rozdíly nacházejícími se na N a C terminálech. Zřejmě nejdůležitější je μ receptor (μ představuje morfin). Předpokládá se, že G protein se váže na třetí intracelulární smyčku opioidních receptorů. Jak u myší, tak u lidí jsou geny pro různé podtypy receptorů umístěny na různých chromozomech.
V lidské tkáni byly identifikovány samostatné podtypy (μ1, μ2; κ1, κ2, κ3; δ1, δ2). Výzkum dosud nedokázal identifikovat genetický důkaz podtypů a předpokládá se, že vznikají z posttranslační modifikace klonovaných typů receptorů (Fries, 2002).
(I). Jméno podle pořadí objevu
Receptory byly pojmenovány pomocí prvního písmene prvního ligandu, který se na ně vázal. Morfin byl první chemickou látkou, u které byla prokázána vazba na mu receptory. První písmeno léku morfin je „m“, ale v biochemii je tendence používat řecká písmena, čímž se „m“ mění na μ. Podobně bylo poprvé prokázáno, že lék známý jako ketocyklazocin se váže na kappa receptory, zatímco delta receptor byl pojmenován podle myší vas deferens tkáně, ve které byl receptor poprvé charakterizován. Později byl identifikován a klonován další opioidní receptor na základě homologie s cDNA. Tento receptor je znám jako nociceptinový receptor nebo ORL 1 receptor.
Typy opioidních receptorů jsou z ~70% shodné s rozdíly nacházejícími se na N a C terminálech. Zřejmě nejdůležitější je μ receptor (μ představuje morfin). Předpokládá se, že G protein se váže na třetí intracelulární smyčku opioidních receptorů. Jak u myší, tak u lidí jsou geny pro různé podtypy receptorů umístěny na různých chromozomech.
V lidské tkáni byly identifikovány samostatné podtypy. Výzkum dosud nedokázal identifikovat genetické důkazy podtypů a předpokládá se, že vznikají z posttranslační modifikace klonovaných typů receptorů.
Podvýbor IUPHAR doporučil, aby vhodná terminologie pro 3 klasické (μ, δ, κ) receptory a neklasické (nociceptinové) receptory byla MOP, DOP, KOP a NOP.
μ-receptory existují většinou presynapticky v periaqueduktální šedé oblasti a v povrchovém dorzálním rohu míchy. Další oblasti, kde byly μ-receptory lokalizovány, zahrnují vnější plexiformní vrstvu čichové bulby, nucleus accumbens, v několika vrstvách mozkové kůry a v některých jádrech amygdaly. μ-receptor má vysokou afinitu k enkefalinům a beta-endorfinu, ale nízkou afinitu k dynorfinům. Opioidní alkaloidy jako morfin, kodein a metadon se také vážou na μ-receptor.
Aktivace μ receptoru agonistou, jako je morfin, způsobuje analgezii, sedaci, snížení krevního tlaku, svědění, nauzeu, euforii, snížené dýchání, miózu (zúžené zornice) a sníženou motilitu střev, která často vede k zácpě. Některé z těchto účinků, jako je sedace, euforie a snížené dýchání, mají tendenci mizet s pokračujícím užíváním, jak se vyvíjí tolerance. Analgezie, mióza a snížená motilita střev mají tendenci přetrvávat; k těmto účinkům se vyvíjí malá tolerance. Tolerance se vyvíjí k různým účinkům různou rychlostí především proto, že tyto účinky jsou způsobeny aktivací různých podtypů μ-receptorů . Stimulace μ1-receptorů blokuje bolest, zatímco stimulace μ2-receptoru způsobuje respirační depresi a zácpu .
I když se tolerance k respirační depresi vyvíjí relativně rychle, je to jeden z nejnepříznivějších vedlejších účinků užívání opioidů; předávkování tak zabíjí. Předávkování opioidy lze rychle zvrátit kterýmkoli z několika antagonistů opioidů, což jsou léky, které se vážou na μ receptory silněji než většina agonistů, ale neaktivují je. To vytlačuje agonistický lék, čímž se neutralizují jeho účinky.
Na analgezii se podílejí také κ-opioidní receptory, ale aktivace vyvolává také výraznou nauzeu a dysforii. Endogenní ligandy (přirozeně se vyskytující látky, které aktivují receptor) jsou dynorfiny. κ receptory se nacházejí na periferii pomocí neuronů bolesti, v míše a v mozku. U některých agonistů κ-opioidních receptorů, jako je salvinorin A, bylo zjištěno, že jsou halucinogenní, i když jiným způsobem než u jiných halucinogenů, jako je LSD.
Aktivace δ-opioidních receptorů vede také k analgezii. Některé výzkumy naznačují, že mohou také souviset se záchvaty. Endogenní ligandy pro δ receptor jsou enkefaliny. Až donedávna existovalo jen málo farmakologických nástrojů pro studium δ receptorů. V důsledku toho je naše chápání jejich funkce mnohem omezenější než u ostatních opioidních receptorů.
Opioidní receptor pro vzácná onemocnění (ORL 1)
Další opioidní receptor byl identifikován a klonován na základě homologie s cDNA. Tento receptor je znám jako receptor ORL 1. Jeho přirozený ligand je znám střídavě jako nociceptin nebo orphanin. Nociceptin je považován za endogenního antagonistu transportu dopaminu, který může působit buď přímo na dopamin, nebo inhibicí GABA ovlivňovat hladiny dopaminu . V rámci centrálního nervového systému může být jeho působení buď podobné nebo opačné než u opioidů v závislosti na jejich umístění . Ovládá širokou škálu biologických funkcí od nocicepce po příjem potravy, od paměťových procesů po kardiovaskulární a renální funkce, od spontánní pohybové aktivity po gastrointestinální motilitu, od úzkosti po kontrolu uvolňování neurotransmiterů na periferních a centrálních místech.
ORL 1 agonisté jsou zkoumáni jako léčba srdečního selhání a migrény, zatímco nociceptin antagonisté mohou mít antidepresivní vlastnosti . Nový lék buprenorfin je částečným agonistou ORL 1 receptorů, zatímco jeho metabolit norbuprenorfin je úplným agonistou těchto receptorů .
Sigma receptory σ1 a σ2 byly kdysi považovány za typ opioidního receptoru, protože d stereoizomery z benzomorfní třídy opioidních léků neměly žádné účinky na σ, σ a σ receptory, ale snižovaly kašel. Farmakologické testy však ukázaly, že sigma receptory byly aktivovány léky, které s opioidy vůbec nesouvisely, a jejich funkce nesouvisela s funkcí opioidních receptorů. Když byl σ1 receptor izolován a klonován, bylo zjištěno, že nemá žádnou strukturální podobnost s opioidními receptory. V tomto okamžiku byly označeny za samostatnou třídu receptorů.
Sigma receptory (σ) byly kdysi považovány za opioidní receptory kvůli antitusivnímu působení mnoha opioidních léků, které jsou zprostředkovány prostřednictvím sigma receptorů, a první selektivní sigma agonisté jsou deriváty opioidních léků (např. allylnormetazocin), nicméně bylo zjištěno, že sigma receptory nejsou aktivovány endogenními opioidními peptidy a jsou zcela odlišné od ostatních opioidních receptorů ve funkci i genové sekvenci, takže nyní nejsou obvykle klasifikovány jako opioidní receptory.
Existence dalších opioidních receptorů byla také naznačena vzhledem k farmakologickým důkazům o účincích produkovaných endogenními opioidními peptidy, ale bylo prokázáno, že nejsou zprostředkovány žádným ze čtyř známých podtypů opioidních receptorů. Jediný z těchto dalších receptorů, který byl definitivně identifikován, je zeta (ζ) opioidní receptor, u kterého bylo prokázáno, že je buněčným modulátorem růstového faktoru s tím, že endogenním ligandem je met-enkefalin. Tento receptor je nyní nejčastěji označován jako receptor opioidního růstového faktoru (OGFr).
Dalším domnělým opioidním receptorem je epsilonový (ε) opioidní receptor. Existence tohoto receptoru byla podezřelá poté, co bylo prokázáno, že endogenní opioidní peptid beta-endorfin vyvolává další účinky, které se nezdály být zprostředkovány žádným ze známých opioidních receptorů. Aktivace tohoto receptoru vyvolává silnou analgezii a uvolňování met-enkefalinu a bylo prokázáno, že řada široce používaných opioidních agonistů, jako je μ agonista etorfin a κ agonista bremazocin, působí jako agonisté tohoto účinku (i v přítomnosti antagonistů svých známějších cílových skupin), zatímco u buprenorfinu bylo prokázáno, že působí jako antagonista epsilonu. Pro domnělý receptor epsilonu je nyní k dispozici několik selektivních agonistů a antagonistů, nicméně snahy o nalezení genu pro tento receptor byly neúspěšné a u μ/δ/κ „triple knockout“ myší účinky zprostředkované epsilonem chyběly, což naznačuje, že receptor epsilonu je pravděpodobně sestřihová varianta nebo hetero-oligomer odvozený z alternativní posttranslační modifikace jednoho nebo více známých opioidních receptorů.