Paracetamolová toxicita je způsobena nadměrným užíváním nebo předávkováním analgetika paracetamolu (v Severní Americe nazývaného acetaminofen). Paracetamolová toxicita je způsobena zejména poškozením jater, je jednou z nejčastějších příčin otrav na celém světě a může být použita při pokusech o sebevraždu a sebevraždě vzhledem k dostupnosti léku . Ve Spojených státech a Velké Británii je nejčastější příčinou akutního selhání jater.
Mnoho jedinců s paracetamolovou toxicitou nemusí mít během prvních 24 hodin po předávkování vůbec žádné příznaky. Jiní mohou mít zpočátku nespecifické potíže, jako jsou neurčité bolesti břicha a nevolnost. S postupujícím onemocněním se mohou rozvinout známky selhání jater; patří mezi ně nízká hladina cukru v krvi, nízké pH krve, snadné krvácení a jaterní encefalopatie. Některé spontánně odezní, i když neléčené případy mohou vést k úmrtí.
Poškození jater, neboli hepatotoxicita, není způsobeno samotným paracetamolem, ale jedním z jeho metabolitů, N-acetyl-p-benzochinononeiminem (NAPQI). NAPQI poškozuje přirozený antioxidant glutathion v játrech a přímo poškozuje buňky v játrech, což vede k selhání jater. Rizikové faktory toxicity zahrnují nadměrný chronický příjem alkoholu, hladovění nebo anorexia nervosa a užívání některých léků, jako je isoniazid.
Léčba je zaměřena na odstranění paracetamolu z těla a nahrazení glutathionu. Živočišné uhlí lze použít ke snížení absorpce paracetamolu, pokud se pacient dostaví k léčbě brzy po předávkování; antidotum acetylcystein působí jako prekurzor glutathionu a pomáhá tělu dostatečně regenerovat, aby se zabránilo poškození jater. Transplantace jater je často nutná, pokud dojde k závažnému poškození jater. Pacienti léčení včas mají dobrou prognózu, zatímco pacienti, u kterých se objeví závažné jaterní abnormality, mají obvykle špatný výsledek. Snaha zabránit předávkování paracetamolem zahrnuje omezení individuálního prodeje léku a kombinaci paracetamolu s methioninem, který se v játrech přeměňuje na glutathion.
Toxická dávka paracetamolu je velmi variabilní. Obecně je doporučená maximální denní dávka pro zdravé dospělé 4 gramy. Vyšší dávky vedou ke zvýšení rizika toxicity. U dospělých má jednotlivá dávka nad 10 gramů nebo 200 mg/kg tělesné hmotnosti, podle toho, která je nižší, přiměřenou pravděpodobnost vyvolání toxicity. Toxicita se může objevit také tehdy, když tyto hladiny překročí více menších dávek během 24 hodin. Po normální dávce 1 gramu paracetamolu čtyřikrát denně po dobu dvou týdnů mohou pacienti očekávat zvýšení alaninaminotransferázy v játrech na typicky asi trojnásobek normální hodnoty. Je nepravděpodobné, že by tato dávka vedla k selhání jater. Studie prokázaly, že významná hepatotoxicita je méně častá u pacientů, kteří užili větší než normální dávky po dobu 3 až 4 dnů. U dospělých by mohla dávka 6 gramů denně během předcházejících 48 hodin vést potenciálně k toxicitě, zatímco u dětí by mohly akutní dávky nad 200 mg/kg potenciálně způsobit toxicitu. Akutní předávkování paracetamolem u dětí zřídka způsobuje nemoc nebo smrt a u dětí je velmi neobvyklé, že mají hladiny, které vyžadují léčbu, přičemž chronické dávky vyšší než normální dávky jsou hlavní příčinou toxicity u dětí. Intravenózní dávky by měly být menší než dávky užívané perorálně, všechny ostatní věci jsou stejné.
U vzácných jedinců může být toxicita paracetamolu důsledkem normálního užívání. To může být způsobeno individuálními („idiosynkratickými“) rozdíly v expresi a aktivitě určitých enzymů v jedné z metabolických cest, které zpracovávají paracetamol (viz metabolismus paracetamolu).
Známky a příznaky paracetamolové toxicity se objevují ve třech fázích. První fáze začíná během několika hodin po předávkování a skládá se z nevolnosti, zvracení, bledosti a pocení. Pacienti však často nemají žádné specifické příznaky nebo jen mírné příznaky v prvních 24 hodinách otravy. Vzácně se po masivním předávkování mohou u pacientů objevit příznaky metabolické acidózy a kómatu již v počátečním stadiu otravy.
Druhá fáze nastává mezi 24. a 72. hodinou po předávkování a skládá se ze známek zvyšujícího se poškození jater. Obecně dochází k poškození hepatocytů při metabolizaci paracetamolu. U jedince se mohou objevit bolesti v pravém horním kvadrantu. Zvyšující se poškození jater také mění biochemické markery jaterních funkcí; mezinárodní normalizovaný poměr (INR) a jaterní transaminázy alaninaminotransferázy a aspartáttransaminázy stoupají k abnormálním hladinám. Během této fáze se může objevit také akutní selhání ledvin, typicky způsobené buď hepatorenálním syndromem nebo syndromem mnohočetné orgánové dysfunkce. V některých případech může být primárním klinickým projevem toxicity akutní selhání ledvin. V těchto případech se předpokládá, že toxický metabolit se produkuje více v ledvinách než v játrech.
Třetí fáze následuje po 3 až 5 dnech a vyznačuje se komplikacemi masivní jaterní nekrózy vedoucí k fulminantnímu jaternímu selhání s komplikacemi koagulačních defektů, hypoglykémií, selháním ledvin, jaterní encefalopatií, mozkovým edémem, sepsí, mnohočetným orgánovým selháním a úmrtím. Pokud se třetí fáze přežije, probíhá jaterní nekróza a funkce jater a ledvin se obvykle vrátí k normálu během několika týdnů. Závažnost toxicity paracetamolu se liší v závislosti na dávce a na tom, zda je podána vhodná léčba.
Hlavní cesty metabolismu paracetamolu (klikněte pro zvětšení). Cesta vedoucí k NAPQI je zobrazena červeně.
Bylo prokázáno, že pokud je paracetamol užíván v normálních terapeutických dávkách, je bezpečný. Po terapeutické dávce je většinou konvertován na netoxické metabolity cestou metabolismu fáze II konjugací se sulfátem a glukuronidem, přičemž malá část je oxidována enzymatickým systémem cytochromu P450. Cytochromy P450 2E1 a 3A4 přeměňují přibližně 5% paracetamolu na vysoce reaktivní mezimetabolit, N-acetyl-p-benzochinonimin (NAPQI). Za normálních podmínek je NAPQI detoxikován konjugací s glutathionem za vzniku konjugátů cysteinu a kyseliny merkapuriové.
V případech předávkování paracetamolem dochází k nasycení sulfátové a glukuronidové dráhy a další paracetamol je přesměrován do systému cytochromu P450, kde vzniká NAPQI. V důsledku toho dochází k vyčerpání hepatocelulárních zásob glutathionu, protože poptávka po glutathionu je vyšší než jeho regenerace. NAPQI proto zůstává ve své toxické formě v játrech a reaguje s molekulami buněčné membrány, což vede k rozsáhlému poškození a smrti hepatocytů, což vede k akutní nekróze jater. Ve studiích na zvířatech musí být jaterní glutathion před vznikem hepatotoxicity snížen na méně než 70 % normálních hladin.
Riziko vzniku toxicity paracetamolu může potenciálně zvýšit řada faktorů. Chronická nadměrná konzumace alkoholu může indukovat CYP2E1, a tím zvýšit potenciální toxicitu paracetamolu. O tom, zda by chronický alkoholismus měl být považován za rizikový faktor, debatovali někteří klinickí toxikologové. Pro chronické uživatele alkoholu může mít akutní požití alkoholu v době předávkování paracetamolem ochranný účinek. Pro uživatele neachronického alkoholu neměla akutní konzumace alkoholu žádný ochranný účinek.
Rizikovým faktorem je hladovění, pravděpodobně kvůli úbytku jaterních glutathionových rezerv. Současné užívání isoniazidu induktoru CYP2E1 zvyšuje riziko hepatotoxicity, i když není jasné, zda indukce 2E1 souvisí v tomto případě s hepatotoxicitou. Jako rizikové faktory bylo také hlášeno současné užívání jiných léků, které indukují enzymy CYP, jako jsou antiepileptika včetně karbamazepinu, fenytoinu a barbiturátů.
Podle předběžné studie provedené Washingtonskou univerzitou může smíchání velkého množství paracetamolu a kofeinu způsobit poškození jater. Výzkumníci zjistili, že kofein může ztrojnásobit množství NAPQI. Tato reakce může být způsobena velkými dávkami volně prodejné úlevy od bolesti, které kombinují kofein a paracetamol. Dr. Sid Nelson, profesor medicínské chemie na Washingtonské univerzitě, řekl: „Kofein může interagovat s enzymem, který může tvořit toxický metabolit paracetamolu takovým způsobem, že zvyšuje tvorbu tohoto toxického metabolitu.“ Nicméně množství kofeinu, u kterého bylo prokázáno, že způsobuje účinek ve studii, bylo řádově vyšší než typické dávky, které zažívají pijáci kávy.
Nejúčinnějším způsobem diagnostiky otravy je získání hladiny paracetamolu v krvi. Lékový nomogram vyvinutý v roce 1975, nazývaný Rumack-Matthewův nomogram, odhaduje riziko toxicity na základě sérové koncentrace paracetamolu v daném počtu hodin po požití. Pro stanovení rizika potenciální hepatotoxicity je hladina paracetamolu sledována podél nomogramu. Použití načasované sérové hladiny paracetamolu vynesené na nomogramu se jeví jako nejlepší ukazatel indikující možné poškození jater. Hladina paracetamolu odebraná v prvních čtyřech hodinách po požití může podcenit množství v systému, protože paracetamol může být stále v procesu vstřebávání z gastrointestinálního traktu. Proto se sérová hladina odebraná před 4 hodinami nedoporučuje.
Klinický nebo biochemický průkaz jaterní toxicity se může vyvinout během jednoho až čtyř dnů, i když v závažných případech může být patrný až za 12 hodin. Může se vyskytovat citlivost v pravém horním kvadrantu, která může pomoci při diagnostice. Laboratorní studie mohou prokázat nekrózu jater se zvýšenou hladinou AST, ALT, bilirubinu a prodlouženým koagulačním časem, zejména zvýšeným protrombinovým časem. Po předávkování paracetamolem, kdy AST a ALT překročí 1000 IU/l, může být diagnostikována hepatotoxicita indukovaná paracetamolem. V některých případech mohou hladiny AST a ALT překročit 10 000 IU/l.
Kromě prevence předávkování může být jedním ze způsobů, jak zabránit poškození jater, použití přípravku Paradote. Paradote je kombinovaná tableta obsahující 100 mg methioninu a 500 mg paracetamolu. Methionin je obsažen proto, aby bylo zajištěno udržení dostatečných hladin glutathionu v játrech s cílem minimalizovat poškození jater způsobené v případě předávkování paracetamolem.
Byly navrženy další pokusy o minimalizaci nežádoucích účinků paracetamolu, včetně přidání emetika do tablet, snížení publicity o paracetamolu, zahrnutí varování na balení paracetamolu a omezení množství prodávaného léku. Bylo vyzkoušeno jen málo těchto opatření, protože buď nejsou praktická, nebo mají potenciální bezpečnostní problémy, které je činí nevhodnými. V některých zemích byl pokus o omezení dostupnosti tablet paracetamolu. Ve Velké Británii je prodej volně prodejného paracetamolu omezen na balení 32 tablet v lékárnách a 16 tablet v prodejnách mimo lékárny. Lékárníci mohou poskytnout až 100 tablet pro osoby s chronickými onemocněními podle uvážení lékárníka. V Irsku jsou limity 24, respektive 12 tablet. Není jasné, zda tyto zásahy skutečně snižují počet úmrtí na otravu z předávkování paracetamolem.
Jednou z navrhovaných metod prevence je učinit z paracetamolu lék pouze na lékařský předpis, nebo jej zcela odstranit z trhu. Předávkování je však relativně malý problém; například předávkování paracetamolem se každoročně vyskytne pouze u 0,08% obyvatel Spojeného království. Naproti tomu paracetamol je bezpečný a účinný lék, který bez komplikací užívají miliony lidí. Kromě toho jsou alternativní léky proti bolesti, jako je aspirin, při předávkování toxičtější, zatímco nesteroidní protizánětlivé léky jsou spojeny s více nežádoucími účinky po běžném užívání.
Prodrug paracetamolového esteru s L-pyroglutamickou kyselinou (PCA), biosyntetickými prekurzory glutathionu, byl syntetizován za účelem snížení paracetamolové hepatotoxicity a zlepšení biologické dostupnosti. Toxikologické studie různých esterů paracetamolu ukazují, že L-5-oxo-pyrrolidin-2-paracetamol-karboxylát snižuje toxicitu po podání předávkování paracetamolem myším. Hodnoty glutathionu v játrech u myší vyvolané intraperitoneální injekcí esteru jsou překryty s hodnotami GSH zaznamenanými u neléčené kontrolní skupiny myší. U skupiny myší léčených ekvivalentní dávkou paracetamolu byl zaznamenán významný pokles gluthathionu o 35% (p<0,01 oproti neléčené kontrolní skupině). Bylo zjištěno, že perorální LD50 je vyšší než 2000 mg kg-1, zatímco intraperitoneální LD50 byla 1900 mg kg-1. Tyto výsledky společně s dobrými údaji o hydrolýze a biologické dostupnosti ukazují, že tento ester je potenciálním kandidátem jako prodrug paracetamolu.
U dospělých je úvodní léčbou předávkování paracetamolem gastrointestinální dekontaminace. Absorpce paracetamolu z gastrointestinálního traktu je za normálních okolností úplná do dvou hodin, proto je dekontaminace velmi užitečná, pokud je provedena v tomto časovém rámci. O výplachu žaludku, známější jako pumpování žaludku, lze uvažovat, pokud je požité množství potenciálně život ohrožující a zákrok lze provést do 60 minut po požití. Aktivní uhlí je nejběžnější gastrointestinální dekontaminační procedurou, protože adsorbuje paracetamol, čímž snižuje jeho gastrointestinální absorpci. Podání aktivního uhlí také představuje menší riziko aspirace než výplach žaludku.
Zdá se, že největšího přínosu z aktivního uhlí se dosáhne, pokud je podáno během 30 minut až dvou hodin po požití. Podání aktivního uhlí později než po 2 hodinách lze zvážit u pacientů, kteří mohou mít opožděné vyprazdňování žaludku v důsledku souběžného požití léků nebo po požití přípravků s trvalým nebo opožděným uvolňováním paracetamolu. Aktivní uhlí by mělo být podáno také v případě, že souběžné požití léků vyžaduje dekontaminaci. Při předávkování paracetamolem se projevila neochota podat aktivní uhlí z důvodu obavy, že by mohlo absorbovat i perorální antidotum acetylcystein. Studie ukázaly, že při společném podání se do těla vstřebá o 39% méně acetylcysteinu. Existují protichůdná doporučení ohledně toho, zda změnit dávkování perorálního acetylcysteinu po podání aktivního uhlí, a dokonce zda je vůbec nutné dávkování acetylcysteinu měnit. Intravenózní acetylcystin nemá žádné interakce s aktivním uhlím.
Navození zvracení pomocí sirupu z ipecacu nemá při předávkování paracetamolem žádnou roli, protože zvracení, které vyvolává, oddaluje účinné podání aktivního uhlí a perorálního acetylcysteinu. Poškození jater je po akutním náhodném požití u dětí mladších 6 let extrémně vzácné. Děti s náhodným vystavením nevyžadují gastrointestinální dekontaminaci ani výplachem žaludku, aktivním uhlím nebo sirupem z ipecacu.
Acetylcystein je antidotem paracetamolové toxicity
Acetylcystein, také nazývaný N-acetylcystein nebo NAC, působí na snížení toxicity paracetamolu doplňováním tělesných zásob antioxidantu glutathionu. Glutathion reaguje s toxickým metabolitem NAPQI tak, že nepoškozuje buňky a může být bezpečně vylučován. K prevenci hepatotoxicity byly také použity merkaptamin a methionin, ačkoliv studie ukazují, že obě látky jsou spojeny s více nežádoucími účinky než acetylcystein. Navíc bylo prokázáno, že acetylcystein je účinnější antidotum, zejména u pacientů, kteří se dostaví po více než 8 hodinách po požití.
Pokud se pacient dostaví méně než osm hodin po předávkování paracetamolem, pak acetylcystein významně snižuje riziko závažné hepatotoxicity a zaručuje přežití. Pokud se acetylcystein začne podávat více než 8 hodin po požití, dochází k prudkému poklesu jeho účinnosti, protože kaskáda toxických příhod v játrech již začala a riziko akutní jaterní nekrózy a úmrtí dramaticky roste. Ačkoli je acetylcystein nejúčinnější, pokud se podává včas, má stále příznivé účinky, pokud se podává až 48 hodin po požití. V klinické praxi platí, že pokud se pacient dostaví více než osm hodin po předávkování paracetamolem, pak není aktivní uhlí užitečné a acetylcystein se začne podávat okamžitě. V dřívějších variantách lze podávat aktivní uhlí, když pacient přijde a acetylcystein se zahajuje během čekání na návrat výsledků hladiny paracetamolu z laboratoře.
V praxi ve Spojených státech jsou intravenózní (i.v.) a perorální podání považovány za stejně účinné, pokud jsou podány do 8 hodin po požití. Nicméně i.v. je jedinou doporučenou cestou v australasijské a britské praxi. Perorální acetylcystein se podává jako nasycovací dávka 140 mg/kg následovaná dávkou 70 mg/kg každé čtyři hodiny pro dalších 17 dávek. Perorální acetylcystein může být špatně snášen kvůli jeho nepříjemné chuti, zápachu a jeho sklonu vyvolávat nevolnost a zvracení. Pokud jsou indikovány opakované dávky živočišného uhlí kvůli jinému požitému léku, pak by měly být následné dávky živočišného uhlí a acetylcysteinu rozloženy.
Intravenózní podání acetylcysteinu se podává jako kontinuální infuze po dobu 20 hodin do celkové dávky 300 mg/kg. Doporučené podání zahrnuje infuzi nasycovací dávky 150 mg/kg po dobu 15 až 60 minut a následnou infuzi 50 mg/kg po dobu čtyř hodin; posledních 100 mg/kg se podává infuzí po dobu zbývajících 16 hodin protokolu. Intravenózní podání acetylcysteinu má výhodu v tom, že zkracuje pobyt v nemocnici, zvyšuje pohodlí lékaře i pacienta a umožňuje podání aktivního uhlí snížit absorpci paracetamolu i všech současně užívaných léků bez obav z interference s perorálním podáním acetylcysteinu.
Nejčastějším nežádoucím účinkem při léčbě acetylcysteinem je anafylaktoidní reakce, která se obvykle projevuje vyrážkou, sípáním nebo mírnou hypotenzí. Nežádoucí účinky jsou častější u lidí léčených i.v. acetylcysteinem, objevují se u 4 až 23% pacientů. Vzácně se mohou vyskytnout závažné život ohrožující reakce u predisponovaných jedinců, jako jsou pacienti s astmatem. Pokud se objeví anafylaktoidní reakce, acetylcystein se dočasně zastaví nebo zpomalí a podávají se antihistaminika a další podpůrná léčba.
U pacientů, u nichž dojde k fulminantnímu jaternímu selhání nebo u nichž se jinak předpokládá, že na selhání jater zemřou, je základem léčby transplantace jater. Transplantace jater se provádí ve specializovaných centrech. Nejčastěji používaná kritéria pro transplantaci jater vyvinuli lékaři v King’s College Hospital v Londýně. Pacientům se doporučuje transplantace, pokud mají pH arteriální krve nižší než 7,3 po fluidní resuscitaci nebo pokud má pacient encefalopatii stupně III nebo IV, protrombinový čas delší než 100 sekund a sérový kreatinin vyšší než 300 mmol/l za 24 hodin. Byly použity i jiné formy podpory jater včetně částečné transplantace jater. Výhodou těchto technik je podpora pacienta, zatímco jeho vlastní játra regenerují. Jakmile se funkce jater vrátí, imunosupresivní léky se vysadí a pacient se po zbytek života vyhýbá užívání imunosupresivních léků.
Úmrtnost z předávkování paracetamolem se zvyšuje dva dny po požití, maxima dosahuje čtvrtý den a pak se postupně snižuje. Nejdůležitějším jednotlivým ukazatelem pravděpodobné úmrtnosti a potřeby transplantace je akidemie. Úmrtnost 95% bez transplantace byla hlášena u pacientů, kteří měli zdokumentované pH nižší než 7,30. Mezi další ukazatele špatné prognózy patří renální insuficience, jaterní encefalopatie 3. nebo horšího stupně, výrazně zvýšený protrombinový čas nebo zvýšená hladina kyseliny mléčné v krvi. Jedna studie ukázala, že hladina faktoru V nižší než 10% normálu ukazuje na špatnou prognózu (91% úmrtnost), zatímco poměr faktoru VIII k faktoru V menší než 30 ukazuje na dobrou prognózu (100% přežití). Pacienti se špatnou prognózou jsou obvykle identifikováni pro pravděpodobnou transplantaci jater. Očekává se, že pacienti, kteří nezemřou, se plně uzdraví a mají normální očekávanou délku života a kvalitu života.
Paracetamol je obsažen v mnoha přípravcích, které jsou dostupné jako volně prodejné i jako léky na lékařský předpis. Díky jeho široké dostupnosti v kombinaci se srovnatelně vysokou toxicitou (ve srovnání s ibuprofenem a aspirinem) existuje mnohem vyšší potenciál předávkování. Toxicita paracetamolu je jednou z nejčastějších příčin otrav na celém světě. Ve Spojených státech, Velké Británii, Austrálii a na Novém Zélandu je paracetamol nejčastější příčinou předávkování léky. Navíc ve Spojených státech i ve Velké Británii je nejčastější příčinou akutního selhání jater.
V Anglii a Walesu se v letech 1989 až 1990 vyskytlo odhadem 41 200 případů otravy paracetamolem s úmrtností 0,40%. Odhaduje se, že v Anglii a Walesu dojde každoročně v důsledku otravy k 150 až 200 úmrtím a 15 až 20 transplantacím jater. Předávkování paracetamolem má za následek více telefonátů do toxikologických center v USA než předávkování jakoukoli jinou farmakologickou látkou, což představuje více než 100 000 telefonátů, stejně jako 56 000 návštěv pohotovosti, 2600 hospitalizací a 458 úmrtí v důsledku akutního selhání jater ročně. Studie případů akutního selhání jater mezi listopadem 2000 a říjnem 2004, kterou provedlo Středisko pro kontrolu a prevenci nemocí v USA, zjistila, že paracetamol byl příčinou 41% všech případů u dospělých a 25% případů u dětí.
Olovo · Rtuť · Kadmium · Stříbro · Thallium · Cín · Beryllium
Mangan · měď · železo · chrom · zinek · selen · kobalt
Salicylát · Paracetamol · Opioidy · Barbiturát · Benzodiazepiny · TCA · Anticholinesteráza
Digoxinová toxicita · Dipyridamol
Vitamin A ·Vitamin D ·Vitamin E
Otrava měkkýšů (Paralytická otrava měkkýšů, Průjmová otrava měkkýšů, Amnesická otrava měkkýšů, Neurotoxická otrava měkkýšů) · Ciguatera · Ichthyoallyeinotoxismus · Scombroid · Haffova choroba
Otrava houbami · Lathyrismus · Ergotismus · Otrava stroychninem · Cinchonismus ·Locoismus (hrachový úder)