Mezineuronální vztahy. Diagram základních způsobů interakce neuronů při převodu vstupu na výstup.
Souhrn, známý také jako frekvenční sumace, je metoda přenosu signálu mezi neurony, která určuje, zda bude či nebude aktivován akční potenciál sumací postsynaptických potenciálů. Neurotransmitery emitující z terminálů presynaptického neuronu spadají do jedné ze dvou kategorií. Excitační neurotransmitery produkují další depolarizaci postsynaptické buňky, zatímco inhibiční neurotransmiter zmírňuje účinky excitačního neurotransmiteru. I když je o některých neurotransmiterech známo, že produkují převážně jednu z těchto dvou odpovědí, značně se liší a to, jak se liší, nakonec závisí na typu kanálu, na který je receptor neurotransmiteru navázán.
Nervový systém začal být poprvé zahrnut do rozsahu obecných fyziologických studií koncem 19. století, kdy Charles Sherrington začal testovat elektrické vlastnosti neuronů. Jeho hlavní příspěvky k neurofyziologii zahrnovaly studium reflexu trhnutí kolenem a závěry, které učinil mezi dvěma vzájemnými silami excitace a inhibice. Předpokládal, že místo této modulační odezvy se vyskytuje v mezibuněčném prostoru jednosměrné dráhy nervových obvodů. Jako první představil možnou roli evoluce a nervové inhibice se svým návrhem, že „vyšší centra mozku inhibují excitační funkce nižších center“.
Značná část dnešních znalostí o chemickém synaptickém přenosu byla získána z experimentů analyzujících účinky uvolňování acetylcholinu na neuromuskulárních spojích, nazývaných také koncové desky. Použití axonu olihně bylo průkopníkem Bernardem Katzem a Alan Hodgkin průkopníkem použití axonu obří olihně jako experimentálního modelu pro studium nervového systému. Relativně velká velikost neuronů umožnila použití jemně zakončených elektrod ke sledování elektrofyziologických změn, které kolísají přes membránu. V roce 1941 Katzova implementace mikroelektrod v gastrocnemii sedacího nervu žabích stehýnek osvětlila pole. Brzy se zobecnilo, že samotný potenciál koncových desek (EPP) je tím, co spouští svalový akční potenciál, který se projevil kontrakcemi žabích stehýnek.
Jedním z Katzových zásadních zjištění ve studiích provedených s Paulem Fattem v roce 1951 bylo, že spontánní změny v membránovém potenciálu svalových buněk nastávají i bez stimulace presynaptického motorického neuronu. Tyto výkyvy v potenciálu jsou podobné akčním potenciálům s tím rozdílem, že jsou mnohem menší typicky méně než 1 mV, a byly tedy nazývány miniaturními potenciály koncových desek (MEPP). V roce 1954 zavedení prvních elektronových mikroskopických snímků postsynaptických terminálů odhalilo, že tyto MEPP byly vytvořeny synaptickými váčky nesoucími neurotransmitery. Toto sporadické uvolnění kvantového množství neurotransmiteru vede k hypotéze váčků Katze a del Castilla, která přisuzuje kvantifikaci uvolnění transmiteru jeho spojení se synaptickými váčky. To Katzovi naznačilo, že generování akčního potenciálu může být vyvoláno součtem těchto jednotlivých jednotek, z nichž každá odpovídá MEPP.
Schéma časového shrnutí.
V každém okamžiku může neuron přijímat postsynaptické potenciály od tisíců dalších neuronů. Zda je dosaženo prahu a generován akční potenciál, závisí na prostorové (z více neuronů) a časové sumaci (z jednoho neuronu) všech vstupů v daném okamžiku. Navíc sumace excitačních a inhibičních vlivů bude modulovat výsledek. Čím blíže je synapse k buněčnému tělu neuronu, tím větší je vliv na konečnou sumaci. Je to způsobeno tím, že postsynaptické potenciály putují přes nemyelinizované dendrity do axonového pahorku, kde se kombinují v sumaci. Protože dendrity jsou nemyelinizované, trvalý membránový potenciál se stále více snižuje v závislosti na vzdálenosti, kterou urazí.
Prostorová sumace je způsob dosažení akčního potenciálu v neuronu, který zahrnuje vstup z více presynaptických buněk. Prostorová sumace je algebraická sumace potenciálů z různých oblastí vstupu, obvykle na dendritech. Shrnutí excitačních postsynaptických potenciálů umožňuje potenciálu dosáhnout prahové hodnoty pro vytvoření akčního potenciálu, zatímco inhibiční postsynaptické potenciály mohou zabránit buňce dosáhnout akčního potenciálu.
Časová sumace je dalším prostředkem přenosu signálů se zvýšenou frekvencí impulsů, čímž se zvyšuje síla signálů v každém vlákně. Efekt je generován jedním neuronem jako způsob dosažení akčního potenciálu. K sumaci dochází, když je časová konstanta dostatečně dlouhá, zlomek sekundy, a frekvence nárůstu potenciálu je dostatečně vysoká, aby nárůst potenciálu začal dříve, než skončí potenciál předchozí. Amplituda předchozího potenciálu v bodě, kde začíná druhý, bude algebraicky sumarizována, čímž vznikne potenciál, který je celkově větší než jednotlivé potenciály. To umožňuje potenciálu dosáhnout prahové hodnoty pro vytvoření akčního potenciálu.
Neurotransmitery se vážou na receptory, které otevírají nebo uzavírají iontové kanály v postsynaptické buňce a vytvářejí postsynaptické potenciály (PSPs). Tyto potenciály mění pravděpodobnost akčního potenciálu vyskytujícího se v postsynaptickém neuronu. PSPs jsou považovány za excitační, pokud zvyšují pravděpodobnost, že dojde k akčnímu potenciálu, a inhibiční, pokud snižují pravděpodobnost.
Glutamát jako Excitační příklad
Například o neurotransmiteru glutamátu je převážně známo, že spouští excitační postsynaptické potenciály (EPSP). Experimentální manipulace může způsobit uvolnění glutamátu prostřednictvím nettetanické stimulace presynaptického neuronu. Glutamát se pak váže na AMPA receptory obsažené v postsynaptické membráně a způsobuje tak příliv pozitivně nabitých atomů sodíku. Tento vnitřní tok sodíku vede ke krátkodobé depolarizaci postsynaptického neuronu a EPSP. Zatímco jednorázová depolarizace tohoto druhu nemusí mít na postsynaptický neuron velký vliv, opakované depolarizace způsobené vysokofrekvenční stimulací mohou vést k sumaci EPSP a k překročení prahového potenciálu.
GABA jako inhibiční příklad
Na rozdíl od glutamátu funguje neurotransmiter GABA především jako spouštěč inhibičních postsynaptických potenciálů (IPSPs). Vazba GABA na postsynaptický receptor způsobuje otevření iontových kanálů, které buď způsobují příliv negativně nabitých chloridových iontů do buňky, nebo eflux pozitivně nabitých draselných iontů z buňky. Účinkem těchto dvou možností je hyperpolarizace postsynaptické buňky, neboli IPSP. Souhrn s ostatními IPSPs a kontrastními EPSPs určuje, zda postsynaptický potenciál dosáhne prahové hodnoty a způsobí vznik akčního potenciálu v postsynaptickém neuronu.
Dokud je membránový potenciál pod prahovou hodnotou pro spouštění impulzů, membránový potenciál může sumarizovat vstupy. To znamená, že pokud neurotransmiter na jedné synapsi způsobí malou depolarizaci, simultánní uvolnění transmiteru na jiné synapsi umístěné jinde na stejném buněčném těle se sumarizuje a způsobí větší depolarizaci. Tomu se říká prostorová sumace a je doplněna časovou sumací, kdy postupné uvolnění transmiteru z jedné synapse způsobí progresivní polarizační změnu tak dlouho, dokud se presynaptické změny vyskytují rychleji než rychlost rozpadu změn membránového potenciálu postsynaptického neuronu. Neurotransmiterové efekty trvají několikrát déle než presynaptické impulzy, a tím umožňují sumarizaci účinku. EPSP se tedy od akčních potenciálů liší zásadním způsobem: sumarizuje vstupy a vyjadřuje odstupňovanou odezvu, na rozdíl od odezvy impulzního výboje „vše nebo nic“.
IPSP a hyperpolarizace
Ve stejné době, kdy daný postsynaptický neuron přijímá a sčítá excitační neurotransmiter, může také přijímat protichůdné zprávy, které mu říkají vypnout palbu. Tyto inhibiční vlivy (IPSPs) jsou zprostředkovány inhibičními neurotransmiterovými systémy, které způsobují hyperpolarizaci postsynaptických membrán. Takové účinky jsou obecně připisovány otevření selektivních iontových kanálů, které umožňují buď intracelulárnímu draslíku opustit postsynaptickou buňku, nebo umožnit extracelulárnímu chloridu vstoupit. V obou případech je čistým efektem přidání intracelulární negativity a posun membránového potenciálu dále od prahu pro generování impulzů.
EPSP, IPSP a algebraické zpracování
Když jsou EPSP a IPSPs generovány současně ve stejné buňce, výstupní odezva bude určena relativními silami excitačních a inhibičních vstupů. Výstupní instrukce jsou tedy určeny tímto algebraickým zpracováním informací. Protože práh výboje přes synapsi je funkcí presynaptických volejí, které na ni působí, a protože daný neuron může přijímat větve z mnoha axonů, průchod impulsů v síti takových synapsí může být velmi různorodý. Univerzálnost synapse vyplývá z její schopnosti modifikovat informace algebraickým součtem vstupních signálů. Následná změna stimulačního prahu postsynaptické membrány může být zvýšena nebo inhibována v závislosti na použité chemické látce vysílače a iontové permeabilitě. Synapse tedy působí jako rozhodovací bod, ve kterém se informace sbíhají, a je modifikována algebraickým zpracováním EPSPs a IPSPs. Kromě inhibičního mechanismu IPSP existuje presynaptický druh inhibice, který zahrnuje buď hyperpolarizaci na inhibovaném axonu, nebo perzistentní depolarizaci; zda se jedná o první nebo druhou, závisí na konkrétních zapojených neuronech.
Mikroelektrody používané Katzem a jeho současníky blednou ve srovnání s technologicky vyspělými záznamovými technikami, které jsou k dispozici dnes. Prostorové sumaci se začala věnovat velká výzkumná pozornost, když byly vyvinuty techniky, které umožňovaly simultánní záznam více lokusů na dendritickém stromě. Mnoho experimentů zahrnuje použití smyslových neuronů, zejména optických neuronů, protože jsou neustále začleňovány s různou frekvencí jak inhibičních, tak excitačních vstupů. Moderní studie neurální sumace se zaměřují na útlum postsynaptických potenciálů na dendritech a buněčném těle neuronu. Tyto interakce jsou prý nelineární, protože odezva je menší než součet jednotlivých odezev. Někdy to může být způsobeno jevem způsobeným inhibicí zvaným shunting, což je snížená vodivost excitačních postsynaptických potenciálů.
Inhibice posunování se projevuje v díle Michaela Ariela a Naokiho Agoa, kteří experimentovali se záznamem celé buňky na bazálním optickém jádře želvy. Jejich práce ukázala, že prostorová sumace excitačních a inhibičních postsynaptických potenciálů způsobila po většinu času útlum excitační odpovědi během inhibiční odpovědi. Zaznamenali také dočasné zesílení excitační odpovědi, ke kterému došlo po útlumu. Jako kontrolu testovali útlum, když byly hyperpolarizačním proudem aktivovány napěťově citlivé kanály. Dospěli k závěru, že útlum není způsoben hyperpolarizací, ale otevřením kanálů synaptických receptorů způsobujících kolísání vodivosti.
Potenciální terapeutické aplikace
Pokud jde o nociceptivní stimulaci, prostorová sumace je schopnost integrovat bolestivé vstupy z velkých ploch, zatímco časová sumace odkazuje na schopnost integrovat opakující se nociceptivní stimuly. Široká a dlouhotrvající bolest jsou charakteristikami mnoha syndromů chronické bolesti. To naznačuje, že u chronických bolestivých stavů jsou důležité jak prostorové, tak časové sumace. Prostřednictvím experimentů tlakové stimulace bylo skutečně prokázáno, že prostorová sumace usnadňuje časovou sumaci nociceptivních vstupů, konkrétně tlakové bolesti. Proto zaměření na prostorové i časové sumační mechanismy současně může být pro léčbu chronických bolestivých stavů prospěšné.