Chemická struktura uhličitanu lithného
Uhličitan lithný
Uhličitan lithný, v iontové nebo solné formě, se běžně používá jako psychiatrický lék. Řada chemických solí lithia se používá medicínsky jako léky na stabilizaci nálady, především v léčbě bipolární poruchy, kde mají roli v léčbě deprese a zejména mánie, a to jak akutně, tak dlouhodobě. Jako stabilizátor nálady je lithium pravděpodobně účinnější v prevenci mánie než deprese a snižuje riziko sebevraždy u pacientů s bipolární poruchou. Při samotné depresi (unipolární porucha) může být lithium použito k doplnění dalších antidepresiv. Uhličitan lithný (Li2CO3), prodávaný pod několika obchodními názvy, je nejčastěji předepisován, zatímco citrát lithný (Li3C6H5O7) se používá také v konvenční farmakologické léčbě. Síran lithný (Li2SO4) byl prezentován jako alternativa.[citace nutná]
Po požití se lithium široce distribuuje v centrálním nervovém systému a interaguje s řadou neurotransmiterů a receptorů, snižuje uvolňování norepinefrinu (noradrenalinu) a zvyšuje syntézu serotoninu.
Léčba lithiem se používá k léčbě mánie u bipolární poruchy. Zpočátku se lithium často používá ve spojení s antipsychotiky, protože jeho účinek může trvat až měsíc. Lithium se také používá jako profylaxe deprese a mánie u bipolární poruchy. Někdy se používá u jiných psychiatrických poruch, jako je cykloidní psychóza a depresivní porucha. Lithium má velmi důležitý antisuicidální účinek, který se neprojevuje u jiných stabilizujících léků, jako jsou antiepileptika. Nepsychiatrické aplikace jsou omezené; jeho použití je však dobře zavedeno v profylaxi některých bolestí hlavy souvisejících s klastrovými bolestmi hlavy (trojklanné autonomní cefalgie), zejména s hypnózou hlavy. Italská pilotní studie u lidí provedená v letech 2005-2006 naznačila, že lithium může zlepšit výsledky u neurodegenerativního onemocnění amyotrofické laterální sklerózy (ALS).
Randomizovaná, dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná studie porovnávající bezpečnost a účinnost lithia v kombinaci s riluzolem při léčbě ALS však neprokázala přínos v porovnání s kombinovanou terapií oproti samotnému riluzolu.
Lithium se někdy používá jako augmentující látka ke zvýšení přínosů standardních léků používaných při unipolární depresi. Léčba lithiem byla dříve považována za nevhodnou pro děti, nicméně novější studie ukazují její účinnost při léčbě časné bipolární poruchy u dětí již od osmi let. Požadovaná dávka (15-20 mg na kg tělesné hmotnosti) je o něco nižší než toxická hladina, což vyžaduje pečlivé sledování hladiny lithia v krvi během léčby. Při předepisování správného dávkování je někdy brána v úvahu celá anamnéza pacienta, jak fyzická, tak psychická. Počáteční dávka lithia by měla být 400-600 mg podávaná v noci a zvyšována týdně v závislosti na sledování séra.
Ti, kteří užívají lithium, by měli podstupovat pravidelné testy sérových hladin a měli by sledovat funkci štítné žlázy a ledvin kvůli abnormalitám, protože narušuje regulaci hladiny sodíku a vody v těle a může způsobit dehydrataci. Dehydratace, ke které se přidává teplo, může vést ke zvýšení hladiny lithia. Dehydratace je způsobena lithiem inhibujícím účinek antidiuretického hormonu, který za normálních okolností umožňuje ledvinám zpětně vstřebávat vodu z moči. To způsobuje neschopnost koncentrovat moč, což vede k následné ztrátě vody z těla a žízni.
Vysoké dávky haloperidolu, flufenazinu nebo flupenthixolu mohou být při použití s lithiem nebezpečné; byla hlášena ireverzibilní toxická encefalopatie.
Lithiové soli mají úzký terapeutický/toxický poměr, proto by neměly být předepisovány, pokud nejsou k dispozici prostředky pro monitorování plazmatických koncentrací. Pacienti by měli být pečlivě vybíráni. Dávky jsou upraveny tak, aby bylo dosaženo plazmatických koncentrací 0,4 až 1,2 mmol Li+/l (spodní hranice rozmezí pro udržovací léčbu a starší pacienty, vyšší hranice pro pediatrické pacienty) na vzorcích odebraných 12 hodin po předchozí dávce. Předávkování, obvykle s plazmatickými koncentracemi nad 1,5 mmol Li+/l, může být smrtelné a toxické účinky zahrnují třes, ataxii, dysartrii, nystagmus, poruchu funkce ledvin, zmatenost a křeče. Pokud se tyto potenciálně nebezpečné příznaky objeví, je třeba léčbu ukončit, znovu stanovit plazmatické koncentrace lithia a podniknout kroky ke zvrácení toxicity lithia.
Toxicita lithia je znásobena deplecí sodíku. Současné podávání diuretik, která inhibují vychytávání sodíku distálním tubulem (např. thiazidy), je nebezpečné a je třeba se mu vyhnout, protože to může způsobit zvýšenou resorpci lithia v proximálním tubulu, což vede ke zvýšeným, potenciálně toxickým hladinám. V mírných případech se toxicita zvrátí vysazením lithia a podáním štědrého množství sodíku a tekutiny. Koncentrace v plazmě přesahující 2,5 mmol Li+/l jsou obvykle spojeny se závažnou toxicitou vyžadující akutní léčbu. Po dosažení toxických koncentrací může dojít k prodlevě jednoho až dvou dnů před výskytem maximální toxicity.
Při dlouhodobém užívání jsou terapeutické koncentrace lithia považovány za příčinu histologických a funkčních změn v ledvinách. Význam těchto změn není jasný, ale je dostatečně závažný, aby odradil od dlouhodobého užívání lithia, pokud není definitivně indikován. Lékaři mohou změnit medikaci bipolárního pacienta z lithia na jiný lék stabilizující náladu, jako je valproát (Depakot), pokud se objeví problémy s ledvinami. Důležitým možným důsledkem dlouhodobého užívání lithia je rozvoj renálního diabetes insipidus (neschopnost koncentrovat moč). Pacienti by proto měli být na léčbě lithiem udržováni po třech až pěti letech pouze v případě, že po zhodnocení přetrvává přínos [nutná citace]. K dispozici jsou konvenční tablety a tablety s prodlouženým uvolňováním. Přípravky se značně liší v biologické dostupnosti a změna použité formulace vyžaduje stejná opatření jako zahájení léčby. Existuje jen málo důvodů, proč preferovat jednu jednoduchou sůl lithia; uhličitan byl používán ve větší míře, ale citrát je také dostupný.
Lithium lze použít jako léčbu seboroické dermatitidy (8% gel glukonátu lithného)[nutná citace]. Kromě toho bylo prokázáno, že lithium zvyšuje tvorbu bílých krvinek v kostní dřeni a může být indikováno u pacientů trpících leukopenií.
Omezené množství důkazů naznačuje, že lithium může přispívat k léčbě zneužívání návykových látek u některých pacientů s duální poruchou.
V roce 2009 japonští výzkumníci z Oita University uvedli, že nízké hladiny přirozeně se vyskytujícího lithia v zásobách pitné vody snížily počet sebevražd. Předchozí zpráva zjistila podobné údaje v americkém státě Texas. V reakci na to psychiatr Peter Kramer nadnesl hypotetickou možnost přidání lithia do pitné vody jako minerálního doplňku, spíše než jako terapeutického léku. (Terapeutické dávkování uhličitanu lithného (tablety a tobolky) nebo citrátu (tekutina) „se obvykle pohybuje v rozmezí 900 – 1200 mg/den“ a upravuje se podle reakce pacienta a krevních hladin.) To je analogické k niacinu, kde se nízká dávka multivitaminových pilulek užívá jako vitaminový doplněk, aby se předešlo onemocnění pellagrou z nedostatku niacinu, ale vysoká dávka se předepisuje jako terapeutický lék, aby se zvýšily hladiny lipoproteinu o vysoké hustotě („dobrého“ cholesterolu).
Nejčastějšími nežádoucími účinky jsou celkový pocit omámení a jemný třes rukou. Tyto nežádoucí účinky se obvykle vyskytují v průběhu léčby, ale u některých pacientů mohou někdy vymizet. Další časté nežádoucí účinky, jako je nevolnost a bolest hlavy, lze obecně odstranit vyšším příjmem vody. Lithium nevyváženě elektrolyty; k jeho potlačení se doporučuje zvýšený příjem vody.[citace nutná]
Podle australské studie je „výskyt hypotyreózy šestkrát vyšší u pacientů užívajících lithium ve srovnání s běžnou populací. Hypotyreóza zase zvyšuje pravděpodobnost vzniku klinické deprese.“
Lithium je dobře známou příčinou downbeatového nystagmu, který může být trvalý nebo ke zlepšení vyžaduje několik měsíců abstinence.
Většina nežádoucích účinků lithia je závislá na dávce. K omezení rizika nežádoucích účinků se používá nejnižší účinná dávka.
Lithium je také teratogen, který způsobuje vrozené vady u malého počtu novorozenců. Případové zprávy a několik retrospektivních studií prokázaly možné zvýšení výskytu vrozené srdeční vady známé jako Ebsteinova anomálie, pokud je žena užívá během těhotenství. V důsledku toho se u těhotných žen užívajících lithium běžně provádí fetální echokardiografie, aby se vyloučila možnost srdečních anomálií. Lamotrigin se zdá být možnou alternativou k lithiu u těhotných žen. Gabapentin a klonazepam jsou také indikovány jako antipanické léky během plodného věku a během těhotenství. Kyselina valproová a karbamazepin mají také tendenci být spojovány s teratogenitou.
Dehydratace u pacientů užívajících soli lithia může být velmi nebezpečná, zejména v kombinaci s lithiem vyvolaným nefrogenním diabetem insipidus s polyurií. Mezi takové situace patří předoperační tekutinový režim nebo jiná nedostupnost tekutin, teplé povětrnostní podmínky, sportovní události a turistika.
Dalším nebezpečím je, že rychlá hydratace může velmi rychle vyvolat hyponatrémii s nebezpečím toxických koncentrací lithia v plazmě.
Toxicita lithia se může objevit u osob, které užijí nadměrné množství buď náhodně nebo záměrně akutně, nebo u pacientů, u kterých se akumulují vysoké hladiny během probíhající chronické terapie. Projevy zahrnují nauzeu, zvracení, průjem, astenii, ataxii, zmatenost, letargii, polyurii, záchvaty a kóma. Mezi další toxické účinky lithia patří hrubý třes, svalové záškuby, křeče a selhání ledvin. U osob, které přežijí epizodu otravy, se může rozvinout přetrvávající neurotoxicita. Několik autorů popsalo „Syndrom nevratné lithiem vyvolané neurotoxicity“ (SILENT) spojený s epizodami akutní toxicity lithia nebo dlouhodobou léčbou v příslušném dávkovém rozmezí. Příznaky prý zahrnují dysfunkci mozečku.
Měření v tělních tekutinách
Koncentrace lithia v plné krvi, plazmě, séru nebo moči mohou být měřeny pomocí přístrojových technik jako vodítko k terapii, potvrzení diagnózy u potenciálních obětí otravy nebo jako pomoc při forenzním vyšetřování v případě smrtelného předávkování. Sérové koncentrace lithia se obvykle pohybují v rozmezí 0,5-1,3 mmol/l u dobře kontrolovaných pacientů, ale mohou se zvýšit na 1,8-2,5 mmol/l u pacientů, kteří hromadí lék v průběhu času, a na 3-10 mmol/l u obětí akutního předávkování.
Na rozdíl od jiných psychoaktivních léků, Li+ obvykle nevyvolává žádné zjevné psychotropní účinky (jako je euforie) u normálních jedinců v terapeutických koncentracích. Li+ pravděpodobně vyvolává své účinky interakcí s transportem monovalentních nebo dvojmocných kationtů v neuronech. Protože je však špatným substrátem v sodíkové pumpě, nemůže si udržet membránový potenciál a udržuje pouze malý gradient napříč biologickými membránami.[nutná citace] Li+ je natolik podobný Na+, že v experimentálních podmínkách může nahradit Na+ pro produkci jediného akčního potenciálu v neuronech.[nutná citace]
Nedávný výzkum naznačuje tři různé mechanismy, které mohou, ale nemusí, působit společně, aby zajistily účinek tohoto iontu stabilizující náladu. Na účinku lithia by se mohl podílet excitační neurotransmiter glutamát, protože jiné stabilizátory nálady, jako je valproát a lamotrigin, mají vliv na glutamát, což naznačuje možné biologické vysvětlení mánie.[nutná citace] Mezi další mechanismy, kterými by lithium mohlo pomoci regulovat náladu, patří změna genové exprese.
Lithium může také zvýšit uvolňování serotoninu neurony v mozku. In vitro studie provedené na serotonergních neuronech z jader potkana raphe ukázaly, že pokud jsou tyto neurony léčeny lithiem, je uvolňování serotoninu během depolarizace zvýšeno ve srovnání s nulovou léčbou lithiem a stejnou depolarizací.
Byl navržen nesouvisející mechanismus účinku, kdy lithium deaktivuje enzym GSK3β. Tento enzym normálně fosforyluje protein transkripčního faktoru Rev-Erbα a stabilizuje ho proti degradaci. Rev-Erbα zase potlačuje BMAL1, složku cirkadiánních hodin. Proto lithium inhibicí GSK3β způsobuje degradaci Rev-Erbα a zvyšuje expresi BMAL, která tlumí cirkadiánní hodiny Díky tomuto mechanismu je lithium schopné blokovat resetování „hlavních hodin“ uvnitř mozku; v důsledku toho je narušen přirozený cyklus těla. Při narušení cyklu jsou narušeny rutinní rozvrhy mnoha funkcí (metabolismus, spánek, tělesná teplota). Lithium tak může obnovit normální mozkové funkce poté, co je u některých lidí narušeno.
Několik autorů navrhlo, že pAp-fosfatáza by mohla být jedním z terapeutických cílů lithia. Tato hypotéza byla podpořena nízkým Ki lithia pro lidskou pAp-fosfatázu kompatibilní v rozmezí terapeutických koncentrací lithia v plazmě pacientů (0,8-1 mM). Důležité je, že Ki lidské pAp-fosfatázy je desetkrát nižší než u GSK3β (glykogen syntáza kináza 3β). Inhibice pAp-fosfatázy lithiem vede ke zvýšeným hladinám pAp (3′-5′ fosfosfoadenosin fosfát), u kterého bylo prokázáno, že inhibuje PARP-1
Další mechanismus navržený v roce 2007 spočívá v tom, že lithium může interagovat s signalizační dráhou oxidu dusnatého (NO) v centrálním nervovém systému, který hraje zásadní roli v plasticitě nervové soustavy. Systém NO by se mohl podílet na antidepresivním účinku lithia v testu Porsoltovy nucené plavby u myší. Bylo také oznámeno, že blokáda NMDA receptoru zesiluje antidepresivní účinky lithia v testu nucené plavby u myší, což naznačuje možnou účast NMDA receptoru/NO signalizace v působení lithia v tomto zvířecím modelu naučené bezmocnosti.
Bylo zjištěno, že léčba lithiem inhibuje enzym inositol-monofosfatázu, což vede k vyšším hladinám inositol-trifosfátu. Tento účinek byl dále zesílen inhibitorem zpětného vychytávání inositol-trifosfátu. Narušení inhositolu souvisí s poruchou paměti a depresí.
Lithium bylo poprvé použito v 19. století jako léčba dny poté, co vědci objevili, alespoň v laboratoři, že by lithium mohlo rozpouštět krystaly kyseliny močové izolované z ledvin. Hladiny lithia potřebné k rozpouštění urátů v těle však byly toxické. Kvůli převládajícím teoriím spojujícím nadbytečnou kyselinu močovou s řadou poruch, včetně depresivních a manických poruch, Carl Lange v Dánsku a William Alexander Hammond v New Yorku používali lithium k léčbě mánie od 70. let 19. století, ačkoli použití ve formě pramenitých vod k léčbě mánie bylo hlášeno již ve starověké římské a řecké době.[citace nutná] Na přelomu 20. století bylo toto používání lithia podle Susan Greenfieldové z velké části opuštěno kvůli neochotě farmaceutického průmyslu investovat do léku, který nemohl být patentován.
Vzhledem k tomu, že nashromážděné poznatky naznačovaly roli nadměrného příjmu sodíku při hypertenzi a srdečních onemocněních, byly soli lithia předepisovány pacientům k použití jako náhrada za dietní sůl (chlorid sodný). Tato praxe byla ukončena v roce 1949, kdy byly zveřejněny zprávy o vedlejších účincích a úmrtích, což vedlo k zákazu prodeje lithia.
Použití solí lithia k léčbě mánie znovu objevil australský psychiatr John Cade v roce 1949. Cade vpichoval hlodavcům výtažky z moči odebrané schizofrenním pacientům ve snaze izolovat metabolickou sloučeninu, která by mohla způsobovat duševní symptomy. Protože bylo známo, že kyselina močová u dny je psychoaktivní (adenosinové receptory na neuronech jsou tím stimulovány; kofein je blokuje), Cade potřeboval rozpustný urát ke kontrole. Použil lithium urát, o němž se již vědělo, že je to nejrozpustnější sloučenina urátu, a pozoroval, že způsobuje uspání hlodavců. Cade vystopoval účinek až k samotnému lithiovému iontu. Brzy Cade navrhl soli lithia jako uklidňující látky a brzy s nimi uspěl v kontrole mánie u chronicky hospitalizovaných pacientů. Jednalo se o jednu z prvních úspěšných aplikací léku k léčbě duševních onemocnění a v následujících desetiletích to otevřelo dveře pro vývoj léků na jiné duševní problémy.
Zbytek světa si tuto léčbu osvojil pomalu, především kvůli úmrtím, která byla důsledkem i relativně malého předávkování, včetně těch, která byla hlášena při používání chloridu lithného jako náhražky kuchyňské soli. Především díky výzkumu a dalším snahám dánských Mogense Schoua a Paula Baastrupa v Evropě a Samuela Gershona a barona Shopsina v USA byla tato rezistence pomalu překonána. Aplikace lithia při manických onemocněních byla schválena Úřadem pro kontrolu potravin a léčiv Spojených států v roce 1970. V roce 1974 byla tato aplikace rozšířena na jeho použití jako preventivního prostředku při maniodepresivních onemocněních.
Stejně jako kokain v Coca-Cole, lithium bylo široce uváděno na trh jako jeden z řady patentovaných léčivých přípravků populárních na konci 19. a začátku 20. století a bylo léčivou složkou osvěžujícího nápoje. Charles Leiper Grigg, který založil svou firmu se sídlem v St. Louis, The Howdy Corporation vynalezl recept na citronovo-limetkový nealkoholický nápoj v roce 1920. Výrobek, původně pojmenovaný „Bib-Label Lithiated Lemon-Lime Soda“, byl uveden na trh dva týdny před krachem na Wall Street v roce 1929. Obsahoval stabilizátor nálady lithium citrát a byl jedním z řady patentovaných léčivých přípravků populárních na konci 19. a začátku 20. století. Jeho název byl brzy změněn na 7 Up; všichni američtí výrobci nápojů byli nuceni lithium odstranit v roce 1948.
Emil Kraepelin · Karl Leonhard · John Cade · Mogens Schou · Frederick K. Goodwin · Kay Redfield Jamison
Halucinace · Halucinace · Emoční dysregulace (Anhedonie, Dysforie, Sebevražedné myšlenky) · Porucha spánku (Hypersomnie, Insomnie) · Psychóza · Závodní myšlenky
Karbamazepin · Gabapentin · Lamotrigin · Oxkarbazepin · Topiramát · Kyselina valproová (Natrium-valproát, Valproát semisodný)
Farmakologie lithia (uhličitan lithný, citrát lithný, síran lithný) · Antipsychotika
Klinická psychologie · Elektrokonvulzivní terapie · Nedobrovolný závazek · Světelná terapie · Psychoterapie · Transkraniální magnetická stimulace · Kognitivně behaviorální terapie
Affektivní spektrum · Seznam osob postižených bipolární poruchou · Bipolární porucha u dětí ·Kniha:Bipolární porucha
dsrd (o, p, m, p, a, d, s), sysi/epon, spvo
proc (eval/thrp), lék (N5A/5B/5C/6A/6B/6D)
kyselina žaludeční (antacida, H2 antagonisté, inhibitory protonové pumpy) • antiemetika • projímadla • léky proti průjmu/antipropulsiva • léky proti obezitě • antidiabetika • vitamíny • minerály ve stravě
Antitrombotika (antiagregancia, antikoagulancia, trombolytika/fibrinolytika) • Antihemoragika (krevní destičky, koagulancia, antifibrinolytika)
kardioterapie/antianginózní léčba (srdeční glykosidy, antiarytmika, srdeční stimulanty)
Antihypertenziva • Diuretika • Vazodilatancia • Betablokátory • Blokátory kalciového kanálu • renin-angiotenzinový systém (ACE inhibitory, antagonisté receptoru angiotenzinu II, inhibitory reninu)
Antihyperlipidemika (Statiny, fibráty, sekvestranty žlučových kyselin)
Emollients • Cikatrizanty • Antipruritika • Antipsoriatika • Medikované obvazy
Hormonální antikoncepce • Plodné látky • SERM • Sexuální hormony
Hypothalamicko-hypofyzární hormony • Kortikosteroidy (Glukokortikoidy, Mineralokortikoidy) • Sexuální hormony • Hormony štítné žlázy/Antityreoidální látky
Antimikrobiální látky: Antibakteriální látky (Antimykobakteriální látky) • Antimykotika • Antivirotika • Antiparazitika (Antiprotozoální látky, Anthelmintika, Ektoparazitika) • IVIG • Vakcíny
Protinádorová léčiva (Antimetabolity, Alkylační, Spindleovy jedy, Antineoplastika, Topoisomerázové inhibitory)
Imunomodulátory (imunostimulancia, imunosupresiva)
Anabolické steroidy • Protizánětlivé látky (NSAID) • Antirevmatika • Kortikosteroidy • Svalové relaxanty • Bisfosfonáty
Analgetika • Anestetika (obecná, lokální) • Anorektika • AntiADHD látky • Antinávykové látky • Antikonvulziva • Antidemenční látky • Antidepresiva • Antimigrenózní látky • Antiparkinsonovy látky • Antipsychotika • Anxiolytika • Depresiva • Entaktogeny • Enteogeny • Euforanty • Halucinogeny (Psychedelika, Disociativa, Delirianty) • Hypnotika/Sedativa • Stabilizátory nálady • Neuroprotektiva • Nootropics • Neurotoxiny • Orexigenika • Serenitika • Stimulanty • Probudivost-Propagační látky
dekongestiva • bronchodilatancia • léky proti kašli • H1 antagonisté
Oftalmologické • Otologické
Antidoty • Kontrastní média • Radiofarmaka • Dressingy