Farmakologie lithia

Lithium ve farmakologii odkazuje na použití lithiového iontu, Li+, jako léku. Řada chemických solí lithia se používá medicínsky jako lék stabilizující náladu, především v léčbě bipolární poruchy, kde mají roli v léčbě deprese a zejména mánie, a to jak akutně, tak dlouhodobě. Jako stabilizátor nálady je lithium pravděpodobně účinnější v prevenci mánie než deprese a může snižovat riziko sebevraždy.[Jak odkazovat a odkaz na shrnutí nebo text] Při samotné depresi (unipolární porucha) může být lithium použito k doplnění dalších antidepresiv. Uhličitan lithný (Li2CO3), prodávaný pod několika obchodními názvy, je nejčastěji předepisován, zatímco citrátová sůl lithium citrát (Li3C6H5O7), sůl síranu síran lithium sulfát (Li2SO4, prodávaný jako Lithionit), aspartát a sůl orotátu lithium orotát jsou alternativami.

Po požití dochází k rozsáhlé distribuci lithia v centrálním nervovém systému a interakci s řadou neurotransmiterů a receptorů, což snižuje uvolňování norepinefrinu a zvyšuje syntézu serotoninu.

Roztoky lithia rozpustí krystaly kyseliny močové.[Jak odkazovat a odkaz na shrnutí nebo text] Na pozadí teorií devatenáctého století spojujících nadbytek kyseliny močové s řadou poruch, včetně manických poruch, Carl Lange v Dánsku a William Alexander Hammond v New Yorku používali lithium k léčbě mánie od roku 1870.[Jak odkazovat a odkaz na shrnutí nebo text]

Na přelomu století však používání lithia tímto způsobem vymřelo a bylo zdánlivě zapomenuto. Důvodem byla také neochota farmaceutického průmyslu investovat do léku, který nemohl být patentován. Použití solí lithia k léčbě mánie znovu objevil australský psychiatr John Cade v roce 1949, který navrhl lithium jako uklidňující prostředek a brzy se mu podařilo zvládnout mánii u chronicky hospitalizovaných pacientů. Jednalo se o jednu z prvních úspěšných aplikací léku k léčbě duševních chorob a v dalších desetiletích to otevřelo dveře pro vývoj léků na jiné duševní problémy.

Zbytek světa si tuto revoluční léčbu osvojil pomalu, především kvůli úmrtím, která byla důsledkem i relativně malého předávkování, a kvůli používání chloridu lithného jako náhražky kuchyňské soli. Především díky výzkumu a dalším snahám dánského Mogense Schoua v Evropě a Samuela Gershona v USA byla tato rezistence pomalu překonána. Aplikace lithia při manických onemocněních byla schválena Úřadem pro kontrolu potravin a léčiv Spojených států v roce 1970.

Léčba lithiem se používá k léčbě mánie u bipolární poruchy. Zpočátku se lithium často používá ve spojení s antipsychotiky, protože může trvat až týden, než začne lithium účinkovat. Lithium se také používá jako profylaxe při depresi a mánii u bipolární poruchy. Také se někdy používá u jiných poruch, jako je cykloidní psychóza, unipolární deprese, migréna a další. Někdy se používá jako „augmentující“ látka, aby se zvýšil přínos standardních léků používaných při unipolární depresi. Léčba lithiem byla dříve považována za nevhodnou pro děti, nicméně novější studie ukazují její účinnost při léčbě časného nástupu bipolární poruchy u dětí již v osmi letech. Požadovaná dávka (15-20 mg na kg tělesné hmotnosti) je o něco nižší než toxická hladina, což vyžaduje pečlivé sledování hladin lithia v krvi během léčby. Při předepisování správného dávkování se někdy bere v úvahu celá anamnéza pacienta, jak fyzická, tak psychická. Krevní testy se provádějí každé 3 měsíce, aby se zajistilo, že hladina lithia je vhodná a aby se zabránilo toxicitě, spolu s testy ledvin a štítné žlázy.

Doporučujeme:  Informační vizualizace

Ti, kteří užívají lithium, by měli podstupovat pravidelné (zpravidla jednou měsíčně stabilní) krevní testy a měli by každoročně sledovat funkci štítné žlázy a funkci ledvin každé tři až šest měsíců kvůli výskytu abnormalit. Vzhledem k tomu, že lithium narušuje regulaci hladiny sodíku a vody v těle, může způsobit dehydrataci. Dehydratace, ke které se přidává teplo, může vést ke zvýšení hladiny lithia.

Vysoké dávky haloperidolu, flufenazinu nebo flupenthixolu mohou být při použití s lithiem nebezpečné; byla hlášena ireverzibilní toxická encefalopatie.

Lithiové soli mají úzký terapeutický/toxický poměr, a proto by neměly být předepisovány, pokud není k dispozici zařízení pro monitorování plazmatických koncentrací. Pacienti by měli být pečlivě vybíráni. Dávky jsou upraveny tak, aby bylo dosaženo plazmatických koncentrací 0,6 až 1,2 mmol Li+/litr (spodní hranice rozmezí pro udržovací léčbu a starší pacienty, vyšší hranice pro pediatrické pacienty) na vzorcích odebraných 12 hodin po předchozí dávce. Předávkování, obvykle s plazmatickými koncentracemi nad 1,5 mmol Li+/litr, může být smrtelné a toxické účinky zahrnují třes, ataxii, dysartrii, nystagmus, poruchu funkce ledvin a křeče. Pokud se tyto potenciálně nebezpečné příznaky objeví, měla by být léčba zastavena, plazmatické koncentrace lithia znovu stanoveny a měla by být přijata opatření ke zvrácení toxicity lithia. Nejčastějšími nežádoucími účinky jsou nakonec celkový pocit omámení a jemný třes rukou. Tyto nežádoucí účinky se obvykle vyskytují v průběhu léčby, ale někdy mohou u některých pacientů vymizet. Další časté nežádoucí účinky, jako je nevolnost a bolest hlavy, mohou být obecně odstraněny vyšším příjmem vody. Lithium nevyváženě elektrolyty; aby se tomu zabránilo, doporučuje se zvýšený příjem vody.

Toxicita lithia je znásobena deplecí sodíku. Současné podávání diuretik, která inhibují vychytávání sodíku distálním tubulem (např. thiazidy), je nebezpečné a je třeba se mu vyhnout. V mírných případech se toxicita zvrátí vysazením lithia a podáním štědrého množství sodíku a tekutiny. Koncentrace v plazmě přesahující 2,5 mmol Li+/l jsou obvykle spojeny se závažnou toxicitou vyžadující akutní léčbu. Po dosažení toxických koncentrací může nastat zpoždění 1 nebo 2 dny před výskytem maximální toxicity.

Doporučujeme:  Vývoj eusociality

Při dlouhodobém užívání jsou terapeutické koncentrace lithia považovány za příčinu histologických a funkčních změn v ledvinách. Význam těchto změn není jasný, ale je dostatečně závažný, aby odradil od dlouhodobého užívání lithia, pokud není definitivně indikován. Lékaři mohou změnit medikaci bipolárního pacienta z lithia na jiný lék stabilizující náladu, jako je Depakote (kyselina valproová), pokud se objeví problémy s ledvinami. Důležitým možným důsledkem dlouhodobého užívání lithia je rozvoj renálního diabetes insipidus (neschopnost koncentrovat moč). Pacienti by proto měli být na léčbě lithiem udržováni po 3-5 letech pouze v případě, že po zhodnocení přetrvává přínos. K dispozici jsou konvenční tablety s prodlouženým uvolňováním. Přípravky se značně liší v biologické dostupnosti a změna použité formulace vyžaduje stejná opatření jako zahájení léčby. Existuje jen málo důvodů, proč dávat přednost jedné jednoduché soli lithia; uhličitan byl používán ve větší míře, ale citrát je také k dispozici.

Přesný mechanismus působení Li+ jako látky stabilizující náladu není v současné době znám. Je možné, že Li+ vyvolává své účinky interakcí s transportem monovalentních nebo dvojmocných kationtů v neuronech. Protože je však špatným substrátem u sodíkové pumpy, nemůže si udržet membránový potenciál a udržuje pouze malý gradient napříč biologickými membránami. Přesto je Li+ dostatečně podobný Na+ v tom, že v experimentálních podmínkách může Li+ nahradit Na+ pro produkci jediného akčního potenciálu v neuronech.

Nedávné výzkumy naznačují tři různé mechanismy, které mohou společně působit na stabilizující účinek tohoto iontu . Stále větší počet vědců dospěl k závěru, že excitační neurotransmiter glutamát je klíčovým faktorem pro pochopení toho, jak lithium funguje. Jiné stabilizátory nálady, jako je valproát a lamotrigin, mají vliv na glutamát, což naznačuje možné biologické vysvětlení mánie.[Jak odkazovat a odkaz na shrnutí nebo text] Mezi další mechanismy, kterými by lithium mohlo pomoci regulovat náladu, patří změna genové exprese a nekonkurenční inhibice enzymu zvaného inositol monofosfatáza.

Na rozdíl od jiných psychoaktivních léků, Li+ nevyvolává žádné zjevné psychotropní účinky (jako je euforie) u normálních jedinců v terapeutických koncentracích.

Dr. Klein a jeho kolegové z Pensylvánské univerzity v roce 1996 zjistili, že iont lithia deaktivuje enzym GSK-3B. Regulace GSK-3B lithiem může ovlivnit cirkadiánní hodiny — a nedávný výzkum (únor 2006) zřejmě tento závěr podporuje. Když je GSK-3B aktivován, protein Bmal1 není schopen resetovat „hlavní hodiny“ uvnitř mozku; v důsledku toho je narušen přirozený cyklus těla. Když je cyklus narušen, jsou narušeny rutinní rozvrhy mnoha funkcí (metabolismus, spánek, tělesná teplota). Lithium tak může obnovit normální mozkové funkce poté, co je u některých lidí narušen. Kompletní mechanismus, kterým léčí poruchy nálady, zůstává záhadou.

Doporučujeme:  Matematické modelování v epidemiologii

Doba, po kterou lithium dosáhne ustáleného stavu, je dva až tři týdny.[Jak na odkaz a odkaz na shrnutí nebo text]

Škodlivé účinky lithia

Lithium je mnohem méně teratogenní, než se dříve myslelo, i když zdvojnásobuje pravděpodobnost Ebsteinovy anomálie (srdeční vady), která se vyskytuje u 0,1% při užívání během prvního trimestru těhotenství.

Průměrné vývojové skóre u skupiny dětí exponovaných lithiu bylo o 7-8 bodů nižší než u kontrolní skupiny (sourozenci).

Vyskytly se také dlouhodobé účinky na ledviny, včetně diabetes insipidus se sekundární distorzí močového měchýře a močových cest. Studie na zvířatech ukazují dlouhodobé fyzické a behaviorální účinky přesahující první generaci.

Je známo, že lithium je zodpovědné za (někdy významné) přibývání na váze, akné se zjizvením, řídnutí vlasů a výrazný třes, obvykle v rukou, ale rozšiřuje se na rty a jazyk, když je člověk ve stresu, nebo po dlouhodobém užívání.

Stejně jako u mnoha jiných drog byly o jejich účincích napsány písně, „Lithium Sunset“ od Stinga a „Lithium“ od Nirvany jsou některé příklady. Píseň „Lithium“ od Evanescence, i když se jmenuje jako droga, byla prohlášena za metaforu o otupělosti a štěstí.

Stovky nealkoholických nápojů obsahovaly soli lithia nebo lithiovou vodu (přirozeně se vyskytující minerální vody s vyšším obsahem lithia). Raná verze Coca Coly, která byla k dostání v lékárnách s názvem Lithia Coke, byla směsí sirupu Coca Cola a lithiové vody. Nealkoholický nápoj 7 Up, původně pojmenovaný „Bib-Label Lithiated Lemon-Lime Soda“, obsahoval citrát lithia až do svého přeformulování v roce 1950. Kromě toho se lehké pivo Lithia vařilo v podniku West Bend Lithia Company ve Wisconsinu.

Všechny byly v roce 1948 nuceny lithium odstranit. Množství lithia v jakémkoli komerčně dostupném nealkoholickém nápoji bylo stokrát nižší než minimální psychiatrická dávka, ale zákaz na tomto základě nijak nerozlišoval.