Uvolňující látka (RA) nebo jednoduše uvolňovač je lék, který indukuje uvolnění neurotransmiteru z presynaptického neuronu do synapse, což vede ke zvýšení extracelulárních koncentrací neurotransmiteru. Mnoho léků využívá uvolnění neurotransmiteru k uplatnění svých psychologických a fyziologických účinků, konkrétně amfetaminů a příbuzných sloučenin. Drtivá většina v současnosti známých uvolňujících látek působí na monoaminové neurotransmitery serotonin, norepinefrin a dopamin.
Uvolňující látky způsobují uvolňování monoaminových neurotransmiterů složitým mechanismem účinku. Nejprve pronikají do presynaptické buňky primárně tím, že jsou vychytávány jako substrát vazbou na plazmalemmální transportér (transportéry), včetně dopaminového transportéru (DAT), norepinefrinového transportéru (NET) a/nebo serotoninového transportéru (SERT). Některé, jako například amfetamin a metamfetamin, mohou také v různé míře difundovat přímo přes buněčnou membránu. Dále inhibují vezikulární zpětné vychytávání neurotransmiteru vezikulárním monoaminovým transportérem 2 (VMAT2) (prostřednictvím vazby nebo pH-gradientu), a tím inhibují přebalení neurotransmiteru (neurotransmiterů) z cytoplazmy do vezikul. Uvolňující látky nakonec obracejí působení plazmalemmálního transportéru (transportérů) procesem známým jako fosforylace, umožňující neurotransmiteru (neurotransmiterům) proudit ven z cytoplazmy do nervového zakončení nebo synapse. To vede ke zvýšení extracelulárních koncentrací dopaminu, norepinefrinu a/nebo serotoninu, a tudíž ke zvýšení celkového monoaminergního neurotransmise.
Uvolňující látky také fungují v různé míře jako inhibitory zpětného vychytávání díky své kompetitivní plasmalemmální afinitě k transportéru a vazbě a tato vlastnost hraje roli v jejich celkových účincích.
U řady uvolňujících látek, zejména u mnoha látek odvozených od amfetaminu, bylo zjištěno, že jsou neurotoxické pro serotoninové a/nebo dopaminové neurony prostřednictvím poškození axonů a dendritů, enzymů, mitochondrií, DNA, plazmalemmálních a vezikulárních transportérů a buněčné membrány, což v konečném důsledku způsobuje buněčnou smrt nebo apoptózu. Příkladem jsou mimo jiné amfetamin, metamfetamin, MDMA, fenfluramin a PCA. Naproti tomu piperazin, aminoindan a látky uvolňující oxazolin, stejně jako látky z různých jiných chemických rodin, jsou považovány buď za zcela netoxické, nebo ve srovnání s nimi za výrazně méně toxické.[citace nutná]
Předpokládá se, že neurotoxicita některých z těchto léků je způsobena oxidačním stresem vyvolaným tvorbou reaktivních kyslíkových druhů nebo volných radikálů, vysoce reaktivních částic, které trhají proteiny a vyvolávají řetězové reakce destrukce. Má se za to, že volné radikály vznikají jako vedlejší produkty, když je buď základní sloučenina, nebo jeden nebo více jejích metabolitů štěpeny enzymy monoaminooxidázou (MAO-B) a/nebo cyklooxygenázou (COX) mimo jiné z presynaptické buňky. Hypertermie a souběžné uvolňování serotoninu a dopaminu mohou hrát významnou roli také při zvětšování poškození.
Tato pozorování jsou podpořena fakty, že antioxidanty, jako je kyselina askorbová, inhibitory MAO-B jako selegilin, léky, které indukují hypotermii, jako jsou antagonisté 5-HT2, D2, β-adrenergních a NMDA receptorů, stejně jako agonisté GABAA a GABAB receptorů a inhibitory zpětného vychytávání serotoninu a inhibitory zpětného vychytávání dopaminu, jsou neuroprotektivní a mohou pomoci snížit škody způsobené neurotoxickými látkami uvolňujícími látky.
Porovnání vazebných profilů
Níže byly porovnány selektivity řady uvolňovacích látek:
Výše uvedené hodnoty jsou vyjádřeny jako rovnovážné disociační konstanty (EC50 (nM)). Nižší hodnoty odpovídají vyšší vazbě v místě, jinak řečeno, méně je více. NE, DA a 5-HT odpovídají schopnostem sloučenin indukovat uvolňování norepinefrinu, dopaminu a serotoninu. Všechny uvedené sloučeniny jsou racemické, pokud není uvedeno jinak.
Blokátor kalciových kanálů (CCB) • Blokátor kalciových kanálů (PCB) • Blokátor sodíkových kanálů (SCB) • Otevírač kalciových kanálů (PCO)
agonista adrenergních receptorů (α, β (1, 2) • antagonista adrenergních receptorů (α (1, 2), β) • inhibitor adrenergního zpětného vychytávání (ARI)
agonista dopaminového receptoru • antagonista dopaminového receptoru • inhibitor zpětného vychytávání dopaminu (DRI)
agonista histaminového receptoru • antagonista histaminového receptoru (H1, H2, H3)
agonista serotoninového receptoru • antagonista serotoninového receptoru (5-HT3) • inhibitor zpětného vychytávání serotoninu (SRI) • stimulátor zpětného vychytávání serotoninu (SRE)
agonista GABA receptoru • antagonista GABA receptoru • inhibitor zpětného vychytávání GABA (GRI)
agonista receptoru pro glutamát (AMPA) • antagonista receptoru pro glutamát (NMDA)
agonista acetylcholinového receptoru (muskarinický, nikotinový) • antagonista acetylcholinového receptoru (muskarinický, nikotinový (ganglionický, svalový))
agonista kanabinoidního receptoru • antagonista kanabinoidního receptoru
agonista opioidního receptoru • antagonista opioidního receptoru
Inhibitor zpětného vychytávání adenosinu (AdoRI) • Antagonista receptoru angiotenzinu II • Antagonista receptoru endotelinu • Antagonista receptoru NK1 • Antagonista receptoru vazopresinu
Kofaktor (viz Enzymové kofaktory) • Prekurzor (viz Aminokyseliny)