Virus Epsteina-Barrové (EBV), nazývaný také lidský herpesvirus 4 (HHV-4), je virus z rodiny herpesů (kam patří i virus Herpes simplex) a je jedním z nejčastějších virů u lidí. Většina lidí se nakazí virem EBV, který často probíhá bez příznaků, ale běžně způsobuje infekční mononukleózu (známou také jako žlázová horečka).
Virus Epsteina-Barrové se vyskytuje po celém světě a většina lidí se jím někdy během života nakazí. Ve Spojených státech je infikováno až 95 % dospělých ve věku 35 až 40 let. Kojenci se stávají vnímavými k EBV, jakmile zmizí ochrana protilátkami matky (přítomnými při narození). Mnoho dětí se nakazí virem EBV a tyto infekce obvykle nezpůsobují žádné příznaky nebo jsou k nerozeznání od jiných mírných, krátkých onemocnění v dětství. Ve Spojených státech a v dalších vyspělých zemích se mnoho osob v dětském věku EBV nenakazí. Pokud k infekci EBV dojde v období dospívání nebo mladé dospělosti, způsobuje infekční mononukleózu v 35 % až 50 % případů.
Virus Epstein-Barrové a jeho sesterský virus KSHV lze v laboratoři udržovat a manipulovat s nimi v nepřetržité latenci. Zatímco u mnoha virů se předpokládá, že tuto vlastnost mají během infekce svého přirozeného hostitele, nemají snadno zvládnutelný systém pro studium této části životního cyklu viru. Dále Walter Henle a Gertrude Henleová spolu s Haraldem zur Hausenem, který později objevil papilomaviry způsobující rakovinu děložního čípku, zjistili, že EBV může po infekci přímo imortalizovat B-buňky a napodobovat tak některé formy neoplazie související s EBV.
Při infekci B-lymfocytu dochází k cirkulaci lineárního genomu viru, který následně přetrvává v buňce jako epizom.
Virus může provádět mnoho různých programů genové exprese, které lze obecně rozdělit na lytický nebo latentní cyklus.
Lytický cyklus neboli produktivní infekce vede k postupné expresi několika virových proteinů s konečným cílem vytvořit infekční viriony. Formálně tato fáze infekce nevede nevyhnutelně k lýze hostitelské buňky, protože viriony EBV vznikají pučením z infikované buňky.
Programy latentního cyklu (lyzogenní) jsou ty, které nevedou k produkci virionů. Během infekce latentním cyklem se vytváří velmi omezený, odlišný soubor virových proteinů. Patří mezi ně jaderný antigen Epsteina-Barrové (EBNA)-1, EBNA-2, EBNA-3A, EBNA-3B, EBNA-3C, vedoucí protein EBNA (EBNA-LP) a latentní membránové proteiny (LMP)-1, LMP-2A a LMP-2B a kódované RNA Epsteina-Barrové (EBER). Kromě toho EBV kóduje nejméně dvacet mikroRNA, které jsou exprimovány v latentně infikovaných buňkách.
Ze studií exprese genů EBV v kultivovaných buněčných liniích Burkitova lymfomu vyplývá, že existují nejméně tři programy:
Předpokládá se také, že existuje program, který vypíná expresi všech virových proteinů.
Když EBV infikuje B-lymfocyty in vitro, vznikají nakonec lymfoblastoidní buněčné linie, které jsou schopné neomezeného růstu. Růstová transformace těchto buněčných linií je důsledkem exprese virového proteinu.
EBNA-2, EBNA-3C a LMP-1 jsou pro transformaci nezbytné, zatímco EBNA-LP a EBER nikoli. Protein EBNA-1 je nezbytný pro udržení genomu viru.
Předpokládá se, že po přirozené infekci virem EBV spustí virus některé nebo všechny své programy genové exprese, aby vytvořil trvalou infekci. Vzhledem k počáteční absenci hostitelské imunity produkuje lytický cyklus velké množství viru, který infikuje další (pravděpodobně) B-lymfocyty v hostiteli.
Latentní programy přeprogramují a podvrátí infikované B-lymfocyty, aby se množily a přivedly infikované buňky do míst, kde virus pravděpodobně přetrvává. Nakonec, když se vyvine imunita hostitele, virus přetrvává tím, že vypne většinu (nebo možná všechny) svých genů a pouze příležitostně se reaktivuje, aby produkoval čerstvé viriony. Nakonec se dosáhne rovnováhy mezi příležitostnou reaktivací viru a imunitním dohledem hostitele, který odstraní buňky aktivující expresi virového genu.
Místem perzistence EBV může být kostní dřeň. U pacientů s EBV pozitivitou, kterým byla vlastní kostní dřeň nahrazena kostní dření od EBV negativního dárce, se po transplantaci zjistí, že jsou EBV negativní.
Všechny jaderné proteiny EBV vznikají alternativním sestřihováním transkriptu, který začíná buď u promotoru Cp, nebo Wp na levém konci genomu (podle konvenční nomenklatury). Geny jsou v rámci genomu seřazeny v pořadí EBNA-LP/EBNA-2/EBNA-3A/EBNA-3B/EBNA-3C/EBNA-1.
Iniciační kodon kódující oblasti EBNA-LP je vytvořen alternativním sestřihu transkriptu jaderného proteinu. Pokud tento iniciační kodon chybí, exprimuje se EBNA-2/EBNA-3A/EBNA-3B/EBNA-3C/EBNA-1 podle toho, který z těchto genů je alternativně sestřihán do transkriptu.
Protein EBNA-1 se váže na replikační počátek (oriP) ve virovém genomu a zprostředkovává replikaci a rozdělení epizomu během dělení hostitelské buňky. Je to jediný virový protein exprimovaný během latence skupiny I. EBNA-1 má glycin-alaninovou repetici, která narušuje zpracování antigenu a prezentaci antigenu omezenou na MHC třídy I, čímž inhibuje cytotoxickou odpověď T-buněk omezenou na CD8 proti buňkám infikovaným virem.
EBNA-1 byl původně identifikován jako cílový antigen sér pacientů s revmatoidní artritidou (rheumatoid arthritis-associated nuclear antigen; RANA).
EBNA-2 je hlavním virovým transaktivátorem, který přepíná transkripci z promotorů Wp používaných v počátečním období po infekci na promotor Cp. Spolu s EBNA-3C aktivuje také promotor LMP-1. Je známo, že váže hostitelský protein RBP-Jκ, který je klíčovým hráčem v dráze Notch. EBNA-2 je nezbytná pro růstovou transformaci zprostředkovanou EBV.
Tyto geny také vážou hostitelský protein RBP-Jκ.
EBNA-3C může rekrutovat ubikvitin-ligázu a bylo prokázáno, že se zaměřuje na regulátory buněčného cyklu, jako je pRb.
LMP-1 je transmembránový protein se šesti rozsahy, který je rovněž nezbytný pro růstovou transformaci zprostředkovanou EBV. LMP-1 zprostředkovává signalizaci prostřednictvím dráhy tumor nekrotizujícího faktoru alfa/CD40.
LMP-2A/LMP-2B jsou transmembránové proteiny, které blokují tyrozinkinázovou signalizaci. předpokládá se, že působí na inhibici aktivace virového lytického cyklu. Není známo, zda je LMP-2B nutný pro růstovou transformaci zprostředkovanou EBV, zatímco různé skupiny uvádějí, že LMP-2A alternativně je, nebo není pro transformaci nutný.
EBER-1/EBER-2 jsou malé jaderné RNA s neznámou úlohou. Nejsou nutné pro růstovou transformaci zprostředkovanou EBV.
MikroRNA EBV jsou kódovány dvěma transkripty, jedním v genu BART a druhým v blízkosti klastru BHRF1. Tři miRNA BHRF1 jsou exprimovány během latence typu III, zatímco velký klastr miRNA BART (až 20 miRNA) je exprimován během latence typu II. Funkce těchto miRNA nejsou v současné době známy.
Povrchový glykoprotein H (gH) viru Epsteina-Barrové je nezbytný pro průnik do B-buněk, ale hraje také roli při přichycení viru na epiteliální buňky.
V roce 2000 bylo v laboratorních pokusech a pokusech na zvířatech prokázáno, že antagonismus inhibice růstu zprostředkovaného RA i podpora proliferace LCL byly účinně zvráceny antagonistou glukokortikoidních receptorů (GR) RU486.
Epstein-Barrové může způsobit infekční mononukleózu, známou také jako „žlázová horečka“, „Mono“ a „Pfeifferova nemoc“. Infekční mononukleóza vzniká, když je člověk poprvé vystaven viru během dospívání nebo po něm. Ačkoli byla kdysi považována za „nemoc z líbání“, nedávný výzkum ukázal, že k přenosu mononukleózy dochází nejen při výměně slin, ale také při kontaktu s virem přenášeným vzduchem. jak odkazovat a odkazovat na shrnutí nebo text] Vyskytuje se převážně v rozvojovém světě a většina dětí v rozvojovém světě je nakažena již kolem 18. měsíce věku. Testy na protilátky proti EBV jsou téměř všude pozitivní. Ve Spojených státech byla infikována zhruba polovina pětiletých dětí a až 95 % dospělých ve věku 35 až 40 let.
Malignity spojené s EBV
Nejsilnější důkazy o souvislosti mezi EBV a vznikem rakoviny jsou u Burkitova lymfomu a karcinomu nosohltanu. Kromě toho se předpokládá, že je spouštěčem u části pacientů s chronickým únavovým syndromem a také u roztroušené sklerózy a dalších autoimunitních onemocnění.
Burkittův lymfom je typ Non-Hodgkinova lymfomu, který se nejčastěji vyskytuje v rovníkové Africe a vyskytuje se současně s malárií. Infekce malárií způsobuje snížený imunitní dohled nad B buňkami imortalizovanými EBV, což vede k nadměrnému počtu B buněk a zvýšené pravděpodobnosti nekontrolované mutace. Opakované mutace mohou vést ke ztrátě kontroly buněčného cyklu a způsobit nadměrnou proliferaci pozorovanou jako Burkittův lymfom. Burkittův lymfom běžně postihuje čelistní kosti a vytváří obrovskou nádorovou masu. Rychle reaguje na léčbu chemoterapií, konkrétně cyklofosfamidem, ale recidiva je častá.
Jiné B-buněčné lymfomy vznikají u pacientů s oslabenou imunitou, například u pacientů s AIDS nebo u pacientů po transplantaci orgánů s přidruženou imunosupresí (posttransplantační lymfoproliferativní porucha (PTLPD)). U pacientů s maligním onemocněním jsou s virem spojeny také nádory hladkého svalstva.
Karcinom nosohltanu je nádorové onemocnění horních cest dýchacích, nejčastěji nosohltanu, které souvisí s virem EBV. Vyskytuje se převážně v jižní Číně a Africe, a to v důsledku genetických faktorů i faktorů životního prostředí. Mnohem častěji se vyskytuje u lidí čínského původu (genetické faktory), ale souvisí také s čínskou stravou, která obsahuje velké množství uzených ryb, jež obsahují nitrosaminy, známé karcinogeny (environmentální faktory).
Příznaky infekční mononukleózy jsou horečka, bolest v krku a zduření lymfatických uzlin. Někdy se může objevit zduření sleziny nebo postižení jater. K srdečním potížím nebo postižení centrálního nervového systému dochází jen zřídka a infekční mononukleóza není téměř nikdy smrtelná. Není známa žádná souvislost mezi aktivní infekcí EBV a problémy během těhotenství, jako jsou potraty nebo vrozené vady. Přestože příznaky infekční mononukleózy obvykle odezní během 1 až 2 měsíců, EBV zůstává spící nebo latentní v několika buňkách v krku a krvi po zbytek života. Pravidelně se může virus reaktivovat a běžně se nachází ve slinách infikovaných osob. Reaktivovaný a postlatentní virus může u (rovněž séropozitivních) těhotných žen procházet placentární bariérou prostřednictvím makrofágů, a může tak infikovat plod. Může také dojít k opětovné infekci dříve séropozitivních osob. Naproti tomu reaktivace u dospělých obvykle probíhá bez příznaků onemocnění.
EBV také vytváří celoživotní spící infekci v některých buňkách imunitního systému. Pozdní událostí u velmi malého počtu nositelů tohoto viru je vznik Burkitova lymfomu a nazofaryngeálního karcinomu, dvou vzácných druhů rakoviny. Zdá se, že EBV hraje u těchto malignit důležitou roli, ale pravděpodobně není jedinou příčinou onemocnění.
Většina osob vystavených kontaktu s osobami s infekční mononukleózou byla již dříve infikována EBV a není ohrožena infekční mononukleózou. Kromě toho přenos EBV vyžaduje intimní kontakt se slinami (které se nacházejí v ústech) infikované osoby. K přenosu tohoto viru vzduchem nebo krví obvykle nedochází. Inkubační doba neboli doba od nákazy do objevení se příznaků se pohybuje v rozmezí 4 až 6 týdnů. Osoby s infekční mononukleózou mohou po dobu několika týdnů šířit infekci na ostatní. Nedoporučují se však žádná zvláštní bezpečnostní opatření ani izolační postupy, protože virus se často vyskytuje i ve slinách zdravých lidí. Ve skutečnosti může mnoho zdravých lidí přenášet a šířit virus přerušovaně po celý život. Tito lidé jsou obvykle hlavním rezervoárem pro přenos viru z člověka na člověka. Z tohoto důvodu je téměř nemožné přenosu viru zabránit.
Klinická diagnóza infekční mononukleózy je stanovena na základě příznaků horečky, bolesti v krku, zduření lymfatických uzlin a věku pacienta. Obvykle jsou k potvrzení zapotřebí laboratorní testy. Sérologické výsledky u osob s infekční mononukleózou zahrnují zvýšený počet bílých krvinek, zvýšené procento určitých atypických bílých krvinek a pozitivní reakci na „mono spot“ test.
Kromě léčby příznaků neexistuje žádná specifická léčba infekční mononukleózy. Nejsou k dispozici žádné antivirové léky ani vakcíny. Někteří lékaři předepisují pětidenní kúru steroidů ke zvládnutí otoku hrdla a mandlí. Uvádí se také, že užívání steroidů zkracuje celkovou délku a závažnost onemocnění, ale tyto zprávy nebyly publikovány.
Je důležité si uvědomit, že příznaky infekční mononukleózy způsobené infekcí EBV zřídka trvají déle než 4 měsíce. Pokud takové onemocnění trvá déle než 6 měsíců, často se nazývá chronická infekce EBV. U těchto pacientů se však zřídkakdy najdou platné laboratorní důkazy o pokračující aktivní EBV infekci. Nemoc by měla být dále vyšetřena, aby se zjistilo, zda splňuje kritéria chronického únavového syndromu neboli CFS. Tento proces zahrnuje vyloučení jiných příčin chronického onemocnění nebo únavy.
Na přelomu 80. a 90. let 20. století se EBV stal oblíbeným vysvětlením chronického únavového syndromu [Jak odkazovat a odkazovat na shrnutí nebo text] Bylo zjištěno, že lidé s chronickým vyčerpáním mají EBV, ačkoli bylo také zjištěno, že EBV je přítomen téměř u všech. Ve čtyřleté studii Centra pro kontrolu a prevenci nemocí bylo zjištěno, že virus se neřídí Kochovými postuláty, a proto neexistuje jednoznačná souvislost mezi CFS a EBV, ale vědci ji stále zkoumají.
EBV je pojmenován po Michaelu Epsteinovi a Yvonne Barrové, kteří společně s Bertem Achongem objevili virus v roce 1964 v buňkách kultivovaných ze vzorků nádorů, které jim z nemocnice Mulago v ugandské Kampale zaslal Denis Burkitt. Burkitt a Epstein se setkali o tři roky dříve v Londýně při Burkittově přednášce o jeho poznatcích týkajících se dětských nádorových onemocnění v tropické Africe. V této přednášce Burkitt vyslovil domněnku, že u tzv. afrického lymfomu může existovat infekční složka. Po přednášce se oba muži setkali a Burkitt souhlasil, že Epsteinovi zašle zmrazené vzorky k analýze.