Syndrom dlouhého QT (LQTS) je srdeční onemocnění spojené s prodloužením repolarizace (zotavení) po depolarizaci (excitaci) srdečních komor. Je spojeno se synkopou (mdlobami) a náhlou smrtí v důsledku komorových arytmií. Arytmie u jedinců s LQTS jsou často spojeny s tělesnou námahou nebo vzrušením. LQTS je spojeno se vzácnou komorovou arytmií torsade de pointes, která se může zhoršit do komorové fibrilace a v konečném důsledku do smrti.
Jedinci s LQTS mají na EKG prodloužení QT intervalu. Q vlna na EKG odpovídá ventrikulární depolarizaci, zatímco T vlna odpovídá ventrikulární repolarizaci. QT interval se měří od bodu Q do konce T vlny. Zatímco mnoho jedinců s LQTS má trvalé prodloužení QT intervalu, někteří jedinci ne vždy prodloužení QT vykazují; u těchto jedinců se QT interval může prodloužit při podání určitých léků.
Dva nejběžnější typy LQTS jsou genetické a vyvolané léčivy. Genetické LQTS může vzniknout z mutace na jeden z několika genů. Tyto mutace mají tendenci prodlužovat trvání ventrikulárního akčního potenciálu (APD), čímž se prodlužuje QT interval. LQTS se může dědit autozomálně dominantním nebo autozomálně recesivním způsobem. Autozomálně recesivní formy LQTS mají tendenci mít závažnější fenotyp, přičemž některé varianty mají asociovanou syndaktylu (LQT8) nebo vrozenou neurální hluchotu (LQT1). Byla identifikována řada specifických genů loci, které jsou asociovány s LQTS. Následuje seznam nejběžnějších mutací:
LQT indukovaný léčivem je obvykle výsledkem léčby antiarytmiky, jako je amiodaron nebo řada dalších léků, u nichž bylo hlášeno, že tento problém způsobují (např. cisaprid). Některá antipsychotika, jako je haloperidol a ziprasidon, mají jako vzácný nežádoucí účinek prodloužený QT interval. Genetické mutace mohou způsobit, že člověk je náchylnější k LQT indukovanému léčivem.
LQT1 je nejčastějším typem syndromu dlouhého QT, tvoří asi 40 až 55 procent všech případů. Gen LQT1 je KCNQ1, který byl izolován na chromozomu 11p15.5. KCNQ1 kódy pro draslíkový kanál KvLQT1 řízený napětím, který je vysoce exprimován v srdci. Předpokládá se, že produkt genu KCNQ1 produkuje alfa podjednotku, která interaguje s ostatními proteiny (zejména podjednotkou minK beta) a vytváří iontový kanál IKs, který je zodpovědný za opožděný proud usměrňovače draslíku srdečního akčního potenciálu.
Mutace genu KCNQ1 mohou být dědičné v autozomálně dominantním nebo autozomálně recesivním vzorci ve stejné rodině. V autozomálně recesivní mutaci tohoto genu vedou homozygotní mutace v KVLQT1 k závažnému prodloužení QT intervalu (v důsledku téměř úplné ztráty iontového kanálu IKs) a jsou spojeny se zvýšeným rizikem komorových arytmií a vrozené hluchoty. Tato varianta LQT1 je známá jako Jervellův a Lange-Nielsenův syndrom.
U většiny jedinců s LQT1 dochází k paradoxnímu prodloužení QT intervalu infuzí epinefrinu. To může také odznačit latentní nosiče genu LQT1.
Bylo identifikováno mnoho missense mutací genu LQT1. Ty jsou často spojeny s vysokou frekvencí synkop, ale méně náhlou smrtí než LQT2.
Typ LQT2 je druhou nejčastější lokalizací genu, která je u syndromu dlouhého QT ovlivněna, tvoří asi 35 až 45 procent všech případů. Tato forma syndromu dlouhého QT s největší pravděpodobností zahrnuje mutace lidského genu pro ether-a-go-go (HERG) na chromozomu 7. Gen HERG (také známý jako KCNH2) je součástí rychlé složky rektifikačního proudu draslíku (IKr). (IKr proud je zodpovědný především za ukončení srdečního akčního potenciálu, a tedy i za délku QT intervalu.) Normálně fungující HERG gen umožňuje ochranu proti časným depolarizacím (EAD).
Většina léků, které způsobují syndrom dlouhého QT, tak činí blokádou IKr proudu prostřednictvím genu HERG. Patří mezi ně erythromycin, terfenadin a ketokonazol. HERG kanál je velmi citlivý na nezáměrnou vazbu léku díky dvěma aromatickým aminokyselinám, tyrosinu na pozici 652 a fenylalaninu na pozici 656. Tato rezidua aminokyselin jsou připravena, takže vazba léku na ně zablokuje kanál od vedení proudu. Jiné draslíkové kanály nemají tato rezidua v těchto pozicích, a proto nejsou tak náchylné k blokádě.
Typ LQT3 syndromu dlouhého QT zahrnuje mutaci genu, který kóduje alfa podjednotku iontového kanálu Na+. Tento gen se nachází na chromozomu 3p21-24 a je znám jako SCN5A (také hH1 a NaV1.5). Mutace zapojené do LQT3 zpomalují inaktivaci Na+ kanálu, což vede k prodloužení přítoku Na+ během depolarizace. Paradoxně se mutované sodíkové kanály inaktivují rychleji a mohou se během akčního potenciálu opakovaně otevřít.
Velké množství mutací bylo charakterizováno jako vedoucí nebo predisponující k LQT3. Vápník byl navržen jako regulátor SCN5A a účinky vápníku na SCN5A mohou začít vysvětlovat mechanismus, kterým některé tyto mutace způsobují LQT3. Mutace u SCN5A mohou dále způsobit Brugadův syndrom, onemocnění srdečního vedení a dilatační kardiomyopatii. Vzácně mohou mít někteří postižení jedinci kombinace těchto onemocnění.
je autozomálně dominantní relativně méně častá forma LQTS. Zahrnuje mutace v genu KCNE1, který kóduje pro draslíkový kanál beta podjednotku MinK. Ve svých vzácných homozygotních formách může vést k Jervellovu a Lange-Nielsenovu syndromu
je autozomálně dominantní relativně méně častá forma LQTS. Zahrnuje mutace v genu KCNE2, který kóduje pro beta podjednotku draslíkového kanálu MiRP1, tvořící součást IKr repolarizujícího K+ proudu.
Andersenův-Tawilův syndrom je autozomálně dominantní forma LQTS spojená s deformacemi kostry. Zahrnuje mutaci v genu KCNJ2, který kóduje pro draslíkový kanál protein Kir 2.1. Syndrom je charakterizován syndromem dlouhého QT s komorovými arytmiemi, periodickou paralýzou a abnormalitami kosterního vývoje, jako je clinodaktylie, nízko posazené uši a mikrognatie. Projevy jsou vysoce variabilní.
Timothyho syndrom je způsoben mutacemi v kalciovém kanálu Cav1.2 kódovaném genem CACNA1c. Vzhledem k tomu, že kalciový kanál Cav1.2 je hojný v mnoha tkáních, mají pacienti s Timothyho syndromem mnoho klinických projevů včetně vrozené srdeční choroby, autismu, syndaktylie a imunodeficience.
Tato nově objevená varianta je způsobena mutacemi v membránovém strukturním proteinu, caveolinu-3. Caveoliny vytvářejí specifické membránové domény zvané caveolae, ve kterých se mimo jiné nachází napěťově řízený sodíkový kanál NaV1.5. Podobně jako LQT3 tyto konkrétní mutace zvyšují tzv. pozdní sodíkový proud, který narušuje buněčnou repolarizaci.
Tento nový gen citlivosti pro LQT je SCN4B kódující protein NaVβ4, pomocnou podjednotku pórotvorné podjednotky NaV1.5 (gen: SCN5A) napěťově řízeného sodíkového kanálu srdce. Mutace vede k pozitivnímu posunu v inaktivaci sodíkového proudu, tedy ke zvýšení sodíkového proudu. Zatím byla nalezena pouze jedna mutace u jednoho pacienta.
S LQTS je spojena řada syndromů.
Jervellův a Lange-Nielsenův syndrom
Jervellův a Lange-Nielsenův syndrom (JLNS) je autosomálně recesivní forma LQTS s přidruženou vrozenou hluchotou. Je způsoben specificky mutací genů KCNE1 a KCNQ1
U neléčených jedinců s JLNS umírá asi 50 procent do 15 let věku v důsledku komorových arytmií.
Romano-Wardův syndrom je autosomálně dominantní forma LQTS, která není spojena s hluchotou.
Mechanismus vzniku arytmie
Všechny formy syndromu dlouhého QT zahrnují abnormální repolarizaci srdce. Abnormální repolarizace způsobuje rozdíly v „refrakteritě“ myocytů. Následné depolarizace (které se vyskytují častěji u LQTS) mohou být vzhledem k rozdílům v refrakterních periodách rozmnoženy na sousední buňky, což vede k re-entrantním komorovým arytmiím.
Předpokládá se, že tzv. časné depolarizace (EAD), které jsou pozorovány v LQTS, jsou způsobeny opětovným otevřením kalciových kanálů typu L během plató fáze srdečního akčního potenciálu. Vzhledem k tomu, že adrenergní stimulace může zvýšit aktivitu těchto kanálů, je to vysvětlení, proč je riziko náhlé smrti u jedinců s LQTS zvýšeno během zvýšených adrenergních stavů (tj. cvičení, vzrušení) — zejména proto, že je narušena repolarizace. Normálně během adrenergních stavů budou také posíleny repolarizační proudy, aby se zkrátil akční potenciál. Při absenci tohoto zkrácení a přítomnosti zvýšeného kalciového proudu typu L mohou vzniknout EAD.
Předpokládá se, že tzv. zpožděné depolarizace (DAD) jsou způsobeny zvýšenou Ca2+ náplní sarkoplazmatického retikula. Toto přetížení může způsobit spontánní uvolnění Ca2+ během repolarizace, což způsobí, že uvolněný Ca2+ opustí buňku přes 3Na+/Ca2+-výměník, což má za následek čistý depolarizační proud.
Diagnóza LQTS není jednoduchá, protože 2,5% zdravé populace má prodloužený QT interval a 10% pacientů s LQTS má normální QT interval. Běžně používaným kritériem pro diagnostiku LQTS je „diagnostické skóre“ LQTS. Je založeno na několika kritériích, která každému dávají body. Se 4 nebo více body je pravděpodobnost pro LQTS vysoká a s 1 nebo méně bodem je pravděpodobnost nízká. Dva nebo 3 body značí střední pravděpodobnost.
U jedinců s LQTS existují dvě možnosti léčby: prevence arytmie a ukončení arytmie.
V roce 2004 bylo prokázáno, že genotyp a délka QT intervalu jsou nezávislými prediktory recidivy život ohrožujících příhod během terapie betablokátory. Konkrétně přítomnost QTc >500ms a genotyp LQT2 a LQT3 jsou spojeny s nejvyšším výskytem recidivy. U těchto pacientů lze uvažovat o primární prevenci implantací ICD (Implantable Cardioverster Defibrilator).
Ukončení arytmie zahrnuje ukončení život ohrožující arytmie, jakmile se již vyskytla. Jedinou účinnou formou ukončení arytmie u jedinců s LQTS je umístění implantabilního kardioverter-defibrilátoru (ICD). ICD se běžně používají u pacientů se synkopami navzdory terapii betablokátory a u pacientů, u kterých došlo k srdeční zástavě.
Doufá se, že s lepšími znalostmi genetiky, která je základem syndromu dlouhého QT, bude k dispozici přesnější léčba.
Riziko u neléčených pacientů s LQTS příhodami (synkopy nebo srdeční zástava) lze předpovědět na základě jejich genotypu (LQT1-8), pohlaví a korigovaného QT intervalu.
QTc>500 ms LQT1 & LQT2 & LQT3(muži)
QTc>500 ms LQT3 (samice)
QTc<500 ms LQT2(ženy)& LQT3
QTc<500 ms LQT1 & LQT2 (muži) \
Častější než různé vrozené příčiny syndromu dlouhého QT popsané výše, jsou získané příčiny. Lze je rozdělit do dvou hlavních kategorií – ty, které jsou způsobeny poruchami krevních elektrolytů a ty, které jsou způsobeny různými léky:
Stejně jako u vrozených příčin syndromu dlouhého QT mohou získané příčiny vést i k potenciálně smrtelné arytmii známé jako Torsade de Pointes. Léčba je přímá – vyměňte případné nedostatečné elektrolyty, pokud jsou přítomny, a zastavte podávání jakýchkoliv léků, pokud pacient užívá jeden (nebo více).
Vzhledem k relativně vysoké frekvenci užívání, sklonu k lékové interakci a vrozené schopnosti prodlužovat QT interval je makrolidové antibiotikum erytromycin pravděpodobně nejrozšířenější příčinou získaného syndromu dlouhého QT. Užívání erytromycinu je totiž spojeno s mírou úmrtí více než dvojnásobnou ve srovnání s užíváním jiných antibiotik.
Kromě dvou výše uvedených hlavních kategorií je třeba poznamenat, že existují i různé příčiny prodloužení QT intervalu, jako je například anorexia nervosa, hypotyreóza, infekce HIV a infarkt myokardu.
Hypertenzní srdeční onemocnění – Hypertenzní nefropatie – Sekundární hypertenze (Renovaskulární hypertenze)
Angina pectoris (Prinzmetalova angina) – infarkt myokardu – Dresslerův syndrom
Plicní embolie – Cor pulmonale
Perikarditida – Perikardiální výpotek – Srdeční tamponáda
Endokarditida – mitrální chlopně (regurgitace, prolaps, stenóza) – aortální chlopně (stenóza, nedostatečnost) – plicní chlopně (stenóza, nedostatečnost) – trikuspidální chlopně (stenóza, nedostatečnost)
Myokarditida – kardiomyopatie (Dilatační kardiomyopatie, hypertrofická kardiomyopatie, Loefflerova endokarditida, restriktivní kardiomyopatie) – arytmogenní dysplazie pravé komory
Srdeční blokáda: AV blokáda (1. stupeň, 2. stupeň, 3. stupeň) – Bundle branch block (Left, Right) – Bifascicular block – Trifascicular blockPre-excitační syndrom (Wolff-Parkinson-White, Lown-Ganong-Levine) – Long QT syndrom – Adams-Stokesův syndrom – Srdeční zástava Arytmie: Paroxysmální tachykardie (Supraventrikulární, AV nodální reentrant, Ventrikulární) – Flutter síní – Fibrilace síní – Fibrilace komor – Předčasná kontrakce (Atriální, Ventrikulární) – Sick sinus syndrom
Srdeční selhání – kardiovaskulární onemocnění – kardiomegalie – ventrikulární hypertrofie (vlevo, vpravo)
Intrakraniální/cerebrální krvácení: Extraaxiální krvácení (Epidurální krvácení, Subdurální krvácení, Subarachnoidální krvácení) – Intraaxiální hematom (Intraventrikulární krvácení, Intraparenchymální krvácení) – Syndrom přední páteřní tepny – Binswangerova choroba – Moyamoya choroba
Ateroskleróza (stenóza renální arterie) – disekce aorty/aneurysma aorty (aneurysma Abdominální aorty) – Aneurysma – Raynaudův fenomén/Raynaudova choroba – Buergerova choroba – Arteritida (Aortitida) – Intermitentní klaudikace – Arteriovenózní píštěl – Hereditární krvácivá telangiektázie – Spiderův angiom
Trombóza/flebitida/tromboflebitida (hluboká žilní trombóza, May-Thurnerův syndrom, trombóza portální žíly, žilní trombóza, Budd-Chiariho syndrom, trombóza renální žíly, Paget-Schroetterova choroba) – křečové žíly/Portakavální anastomóza (hemoroidy, jícnové varixy, varikokéla, žaludeční varixy, Caput medusae) – syndrom nadřazené vena cava – lymfa(lymfadenitida, lymfodémy, lymfangitida)