V současné době jsou známy dva podtypy, CB1, který je exprimován hlavně v mozku, ale také v plicích, játrech a ledvinách a CB2, který je exprimován hlavně v imunitním systému a v krvetvorných buňkách. Narůstající důkazy naznačují, že existují nové kanabinoidní receptory, tedy non-CB1 a non-CB2, které jsou exprimovány v endoteliálních buňkách a v CNS. V roce 2007 byla popsána vazba několika kanabinoidů na GPCR v mozku.
Proteinové sekvence CB1 a CB2 receptorů jsou přibližně ze 44% podobné. Kromě toho byly identifikovány menší odchylky v každém receptoru. Kanabinoidy se reverzibilně a stereo-selektivně vážou na kanabinoidní receptory. Afinita jednotlivého kanabinoidu ke každému receptoru určuje účinek tohoto kanabinoidu. Kanabinoidy, které se selektivněji vážou na určité receptory, jsou pro lékařské použití žádanější.
Kanabinoidové receptory typu 1 (CB1) jsou považovány za nejrozšířenější receptory spřažené s G-proteinem v mozku. To je způsobeno depolarizací zprostředkovanou endokanabinoidy indukovanou supresí inhibice, což je velmi častá forma krátkodobé plasticity, při které depolarizace jednoho neuronu indukuje redukci neurotransmise zprostředkované GABA. Endokanabinoidy uvolněné z depolarizovaného neuronu se vážou na CB1 receptory v presynaptickém neuronu a způsobují redukci uvolňování GABA.
Nacházejí se také v jiných částech těla. Například v játrech je známo, že aktivace CB1 receptoru zvyšuje de novo lipogenezi, aktivace presynaptických CB1 receptorů také inhibuje sympatickou innervaci krevních cév a přispívá k potlačení neurogenní vazopresorické odpovědi při septickém šoku.
Studie provedená na CB1 knockout myších (geneticky pozměněných myších, které nemohou produkovat CB1) prokázala zvýšení úmrtnosti. Rovněž vykazovaly potlačenou pohybovou aktivitu, stejně jako hypoalgesa (snížená citlivost na bolest). CB1 knockout myši skutečně reagovaly na Delta9-tetrahydrokanabinol. To ukazuje, že buď CB2 nebo neznámé kanabinoidní receptory mají také farmakologický význam.
CB2 receptory jsou exprimovány především na T buňkách imunitního systému, na makrofázích a B buňkách a v krvetvorných buňkách. Svou funkci mají také v keratinocytech a jsou exprimovány na myších pre-implantačních embryích. Je také exprimován na periferních nervových zakončeních. Současné výzkumy naznačují, že tyto receptory hrají roli v nocicepci neboli vnímání bolesti. V mozku jsou exprimovány především mikrogliálními buňkami, kde jejich role zůstává nejasná.
Jiné kanabinoidní receptory
Existence dalších kanabinoidních receptorů je již dlouho podezřívána, kvůli působení sloučenin jako je abnormální kanabiniol, které produkují účinky podobné kanabinoidům na krevní tlak a zánět, ale neaktivují ani CB1 ani CB2. Nedávný výzkum molekulární biologie naznačil, že by měl být vzácný receptor GPR55 ve skutečnosti charakterizován jako kanabinoidní receptor, na základě sekvenční homologie v místě vazby. Následné studie ukázaly, že GPR55 skutečně reaguje na kanabinoidní ligandy. Tento profil jako zřetelný ne-CB1/CB2 receptor, který reaguje na celou řadu endogenních i exogenních kanabinoidních ligandů, vedl některé skupiny k tomu, že by GPR55 měla být zařazena do kategorie CB3 receptorů, a tato nová klasifikace může následovat časem. To však komplikuje skutečnost, že v hipokampu byl objeven další možný kanabinoidní receptor, ačkoli jeho gen ještě nebyl naklonován, což naznačuje, že mohou být objeveny ještě nejméně dva další kanabinoidní receptory, kromě těch dvou, které jsou již známy.
Kanabinoidové receptory jsou aktivovány kanabinoidy, které vznikají přirozeně uvnitř těla (endokanabinoidy) nebo jsou do těla zaváděny jako konopí nebo příbuzná syntetická sloučenina.
Po aktivaci receptoru se aktivuje několik intracelulárních signálních transdukčních drah. Zpočátku se mělo za to, že kanabinoidní receptory inhibují především enzym adenylátcyklázu (a tím i produkci druhého posla molekuly cyklického AMP) a pozitivně ovlivňují uvnitř usměrňující draslíkové kanály (=Kir nebo IRK). V různých typech buněk se však objevil mnohem komplexnější obraz, který zahrnuje další draslíkové iontové kanály, vápníkové kanály, proteinkinázu A a C, Raf-1, ERK, JNK, p38, c-fos, c-jun a mnoho dalších.
Separace mezi terapeuticky nežádoucími psychotropními účinky a klinicky žádoucími však nebyla hlášena u agonistů, kteří se vážou na kanabinoidní receptory. THC, stejně jako dvě dosud identifikované hlavní endogenní sloučeniny, které se vážou na kanabinoidní receptory – anandamid a 2-arachidonylglycerol (2-AG) – produkují většinu svých účinků vazbou na CB1 i CB2 kanabinoidní receptory. Zatímco účinky zprostředkované CB1, většinou v CNS, byly důkladně zkoumány, účinky zprostředkované CB2 nejsou stejně dobře definovány.
Po podání Δ9-THC nebo anandamidu byla pozorována inhibice gastrointestinální aktivity. Předpokládá se, že tento účinek je zprostředkován CB1, protože specifický antagonista CB1 SR 141716A (Rimonabant) tento účinek blokuje. Jiná zpráva však naznačuje, že inhibice střevní motility může mít také CB2 zprostředkovanou složku.
Kanabinoidy jsou dobře známé svou kardiovaskulární aktivitou. Aktivace periferních CB1 receptorů přispívá k hemoragické a endotoxiny indukované hypotenzi. Anandamid a 2-AG, produkované makrofágy a krevními destičkami, mohou tento účinek zprostředkovat.
Hypotenzi u krvácejících potkanů zabránil antagonista CB1 SR 141716A. Nedávno stejná skupina zjistila, že mezenterická vazodilatace indukovaná anandamidem je zprostředkována endoteliálně lokalizovaným „anandamidovým receptorem“ citlivým na SR 141716A, odlišným od kanabinoidního receptoru CB1, a že aktivace takového receptoru endokanabinoidem, případně anandamidem, přispívá k endotoxinem indukované mezenterické vazodilataci in vivo. Vysoce účinný syntetický kanabinoid HU-210, stejně jako 2-AG, neměl mezenterickou vazodilatační aktivitu. Dále bylo prokázáno, že mezenterická vazodilatace anandamidem má zřejmě 2 složky, jednu zprostředkovanou necitlivým CB1 receptorem SR 141716 (lokalizovaným na endotelu) a druhou přímým působením na hladkou svalovinu cév rezistentním na SR 141716A.
Produkce 2-AG je zvýšena při stimulaci Carbacholem, agonistou acetylcholinových receptorů, v aortě potkanů denudované endoteliem. 2-AG účinně snižuje krevní tlak u potkanů a může představovat hypotenzní faktor odvozený od endotelia.
Anandamid zeslabuje ranou nebo pozdní fázi bolestivého chování vyvolaného chemickým poškozením vyvolaným formalinem. Tento účinek je vyvolán interakcí s CB1 (nebo CB1-like) receptory, lokalizovanými na periferních koncích senzorických neuronů podílejících se na přenosu bolesti. Palmitylethanolamid, který je stejně jako anandamid přítomen v kůži, také vykazuje periferní antinociceptivní aktivitu během pozdní fáze bolestivého chování. Palmitylethanolamid se však neváže ani na CB1, ani na CB2. Jeho analgetická aktivita je blokována specifickým CB2 antagonistou SR 144528, ne však specifickým CB1 antagonistou SR 141716A (rimonabantem). Proto byl postulován CB2-like receptor.
V pokusech na myších zvyšuje chemická látka s označením JZL184, která inhibuje přirozeně se vyskytující enzym MAGL od degradace endokanabinoidu uvolňujícího bolest zvaného 2-arachidonoylglycerol (AG), koncentraci AG v mozku a tím navozuje analgezii.
Přípravky z konopí sativa jsou známy jako léčiva proti různým nemocem po tisíciletí. Bylo zjištěno, že hlavní mediátor účinků konopí je nativní aktivní složka, Δ9-tetrahydrokanabinol (Δ9-THC). Syntetický Δ9-THC se dnes předepisuje pod generickým názvem Dronabinol k léčbě zvracení a ke zvýšení chuti k jídlu, zejména u pacientů s AIDS.
Bylo prokázáno, že několik syntetických kanabinoidů se váže na receptor CB2 s vyšší afinitou než na receptor CB1. Většina těchto sloučenin vykazuje pouze mírnou selektivitu. Jedna z popsaných sloučenin, klasický kanabinoid typu THC, L-759,656, ve kterém je fenolová skupina blokována jako methylether, má vazebný poměr CB1/CB2 > 1000. Farmakologie těchto agonistů zatím nebyla popsána.
Určité nádory, zejména gliomy, exprimují CB2 receptory. Guzman a spolupracovníci prokázali, že Δ9-tetrahydrokanabinol a WIN-55,212-2, dva neselektivní agonisté kanabinoidů, indukují regresi nebo eradikaci maligních nádorů mozku u potkanů a myší.
Selektivní agonisté CB2 jsou efektivní při léčbě bolesti, různých zánětlivých onemocnění v různých zvířecích modelech, osteoporózy a aterosklerózy. Selektivní antagonisté CB1 se používají ke snížení tělesné hmotnosti a k odvykání kouření (viz Rimonabant). Aktivace CB1 poskytuje neuroochranu po poranění mozku.
Několik studií také dospělo k závěru, že některé kanabinoidy mohou mít schopnost zabránit Alzheimerově chorobě.
Obrázek proteinu byl vytvořen pomocí nukleární magnetické rezonance k určení struktury krystalu. Obrázek představuje čtvrtou cytoplazmatickou smyčku CB1 kanabinoidního receptoru.