AMPA receptor

AMPA receptor α-amino-3-hydroxy-5-methylisoxazol-4- propionové kyseliny (AMPAR, také známý jako quisqualátový receptor) je ionotropní transmembránový receptor pro glutamát jiného typu než NMDA, který zprostředkovává rychlý synaptický přenos v centrálním nervovém systému (CNS). Jeho název je odvozen od jeho schopnosti být aktivován umělým analogem glutamátu, AMPA. AMPAR se nacházejí v mnoha částech mozku a jsou nejčastěji nalezeným receptorem v nervovém systému.

AMPAR jsou složeny ze čtyř typů podjednotek, označovaných jako GluR1, GluR2, GluR3 a GluR4 (alternativně nazývané GluRA-D), které se kombinují do tvaru tetramerů , , . Většina AMPAR jsou buď homo-tetramery GluR1 nebo GluR4, nebo symetrické ‚dimery dimerů‘ GluR2/3 a buď GluR1 nebo GluR4.

Konformace proteinu podjednotky v plazmatické membráně vyvolala určitou dobu kontroverzi. Zatímco sekvence aminokyselin podjednotky naznačovala, že existují čtyři transmembránové domény (části proteinu, které procházejí plazmatickou membránou), proteiny interagující s podjednotkou naznačovaly, že N-konec je extracelulární, zatímco C-konec je intracelulární. Pokud by každá ze čtyř transmembránových domén procházela celou plazmatickou membránou, pak by obě terminály musely být na stejné straně membrány. Nakonec bylo zjištěno, že druhá transmembránová doména není ve skutečnosti trans vůbec, ale zakřivuje se zpět na sebe uvnitř membrány a vrací se na intracelulární stranu . Když se čtyři podjednotky tetrameru spojí, tato druhá membránová doména vytvoří iontově propustný pór receptoru.

Každá AMPAR má čtyři místa, na která se může vázat molekula agonisty (jako je glutamát), jedno v každé podjednotce. Kanál se může otevřít, když jsou obsazena dvě nebo více míst . AMPAR se rychle otevírají a zavírají, a jsou tedy zodpovědné za většinu rychlého excitačního synaptického přenosu v centrálním nervovém systému .

Propustnost AMPAR pro vápník a další kationty, jako je sodík a draslík, je řízena podjednotkou GluR2. Pokud AMPAR postrádá podjednotku GluR2, pak bude propustná pro sodík, draslík a vápník. Přítomnost podjednotky GluR2 téměř jistě učiní kanál nepropustným pro vápník . Ten je určen posttranskripční modifikací – editací RNA – editačního místa Q/R mRNA GluR2. Zde editace mění nenabitou aminokyselinu glutamin (Q) na kladně nabitý arginin (R) v iontovém kanálu receptoru. Pozitivně nabitá aminokyselina v kritickém bodě činí energeticky nepříznivý vstup vápníku do buňky póry. Téměř všechny podjednotky GluR2 v CNS jsou editovány do formy GluR2(R). To znamená, že hlavní ionty řízené AMPAR jsou sodík a draslík. Prevence vstupu vápníku do buňky při aktivaci AMPAR obsahujících GluR2 je navržena pro ochranu před excitotoxicitou

Doporučujeme:  Hodnocení způsobilosti

Složení podjednotek AMPAR je také důležité pro způsob modulace tohoto receptoru. Pokud AMPAR postrádá podjednotky GluR2, pak je náchylný k blokování v závislosti na napětí třídou molekul nazývaných polyaminy. Když je tedy neuron na depolarizovaném membránovém potenciálu, polyaminy blokují kanál AMPAR silněji a brání toku iontů kanálovými póry. O AMPAR postrádajících GluR2 se tedy říká, že mají uvnitř usměrňující I/V křivku, což znamená, že procházejí méně vnějším proudem než vnitřním.

Vedle editace RNA umožňuje alternativní sestřih řadu funkčních podjednotek AMPA receptoru mimo to, co je zakódováno v genomu. Jinými slovy, i když je pro každou podjednotku (GluR1-4) zakódován jeden gen (GRIA1-4), sestřih po transkripci z DNA umožňuje, aby některé exony byly zaměnitelné, což vede k několika funkčně odlišným podjednotkám od každého genu.

Sekvence flip/flop je jedním z takových zaměnitelných exonů. 38-aminokyselinová sekvence nalezená před (tj. směrem k N-konci) 4. membranózní domény ve všech čtyřech AMPAR podjednotkách, určuje rychlost desenzibilizace receptoru a také rychlost resensitizace receptoru .