Struktura protilátky IgE
Role žírných buněk při vzniku alergie.
Degranulační procesy 1 – antigen; 2 – IgE protilátka; 3 – FcεRI receptor; 4 – preformované mediátory (histamin, proteázy, chemokiny, heparin); 5 – granule; 6 – žírné buňky; 7 – nově vzniklé mediátory (prostaglandiny, leukotrieny, tromboxany, PAF)
Imunoglobulin E (IgE) je třída protilátek (nebo imunoglobulin (Ig) „izotyp“), které byly nalezeny pouze u savců. IgE existuje jako monomery skládající se ze dvou těžkých řetězců (řetězec ε) a dvou lehkých řetězců, přičemž řetězec ε obsahuje 4 konstantní domény podobné Ig (Cε1-Cε4). Hlavní funkcí IgE je imunita proti parazitům, jako jsou parazitičtí červi jako Schistosoma mansoni, Trichinella spiralis a Fasciola hepatica. IgE může být také důležitý při imunitní obraně proti některým parazitům z protozoanů, jako je Plasmodium falciparum.
IgE také hraje zásadní roli v přecitlivělosti typu I, která se projevuje různými alergickými onemocněními, jako je alergické astma, alergická rýma, alergie na potraviny a některé typy chronické kopřivky a atopické dermatitidy. IgE také hraje stěžejní roli v alergických stavech, jako jsou anafylaktické reakce na některé léky, včelí bodnutí a antigenové přípravky používané ve specifické desenzibilizační imunoterapii.
Ačkoli je IgE typicky nejméně hojným izotypem – hladina IgE v krevním séru u normálního („neatopického“) jedince je pouze 0,05% Ig koncentrace, v porovnání s 10 mg/ml u IgG (izotypy zodpovědné za většinu klasické adaptivní imunitní odpovědi) – je schopen vyvolat nejsilnější zánětlivé reakce.
IgE objevil v roce 1966 japonský vědecký pár Teruko a Kimišige Išizaka.
IgE iniciuje alergickou odpověď zprostředkovanou IgE vazbou na Fc receptory nacházející se na povrchu žírných buněk a bazofilů. Fc receptory se u člověka nacházejí také na eozinofilech, monocytech, makrofázích a krevních destičkách. Existují dva typy Fcε receptorů:
IgE může upregulovat expresi obou typů Fcε receptorů. FcεRI je exprimováno na žírných buňkách, bazofilech a antigen prezentujících dendritických buňkách u myší i lidí. Vazba antigenů na IgE již vázané FcεRI na žírných buňkách způsobuje křížové navázání vázaného IgE a agregaci podkladového FcεRI, což vede k degranulaci a uvolnění mediátorů z buněk. Basofily při křížovém navázání svého povrchu IgE antigeny uvolňují cytokiny typu 2 jako interleukin-4 (IL-4) a interleukin-13 (IL-13) a další zánětlivé mediátory. Receptor s nízkou afinitou (FcεRII) je vždy exprimován na B buňkách, ale jeho exprese může být vyvolána na povrchu makrofágů, eosinofilů, trombocytů a některých T buněk IL-4.[citace nutná]
Existuje mnoho spekulací o tom, k jakým fyziologickým přínosům IgE přispívá, a zatím nepřímé důkazy ve zvířecích modelech a statistické populační trendy naznačují, že IgE může být prospěšný v boji proti střevním parazitům, jako je Schistosoma mansoni, ale to nebylo přesvědčivě prokázáno u lidí.
I když to zatím není dobře známo, IgE může hrát důležitou roli při rozpoznávání rakoviny imunitním systémem, ve kterém by byla prospěšná stimulace silné cytotoxické odpovědi proti buňkám vykazujícím pouze malé množství časných markerů rakoviny. Pokud by tomu tak bylo, léčba proti IgE, jako je omalizumab (na astma), by mohla mít některé nežádoucí vedlejší účinky. Nedávná studie, která byla provedena na základě souhrnné analýzy s použitím komplexních údajů z 67 klinických studií fáze I až IV s omalizumabem v různých indikacích, však dospěla k závěru, že příčinná souvislost mezi léčbou omalizumabem a malignitou je nepravděpodobná.
Atopičtí jedinci mohou mít až desetinásobek normální hladiny IgE v krvi (stejně jako osoby trpící syndromem hyper-IgE). To však nemusí být podmínkou pro vznik příznaků, jak bylo pozorováno u astmatiků s normální hladinou IgE v krvi – nedávný výzkum ukázal, že produkce IgE může probíhat lokálně v nosní sliznici.
IgE, který dokáže specificky rozpoznat „alergen“ (typicky se jedná o bílkovinu, jako je roztoč prachový Der p 1, kočka Fel d 1, pyl trávy nebo ambrózie atd.) má unikátní dlouhotrvající interakci se svým receptorem s vysokou afinitou FcεRI, takže bazofily a žírné buňky, schopné zprostředkovávat zánětlivé reakce, se stávají „primovanými“, připravenými uvolňovat chemické látky jako histamin, leukotrieny a určité interleukiny. Tyto chemické látky způsobují mnoho příznaků, které spojujeme s alergií, jako je zúžení dýchacích cest u astmatu, lokální zánět u ekzémů, zvýšená sekrece hlenu u alergické rýmy a zvýšená vaskulární propustnost, předpokládá se, že umožňují dalším imunitním buňkám získat přístup k tkáním, což však může vést k potenciálně fatálnímu poklesu krevního tlaku jako u anafylaxe. Ačkoli mechanismy každé reakce jsou poměrně dobře pochopeny, proč se u některých alergiků vyvine tak drastická citlivost, když jiným pouze teče z nosu, je stále jedním z horkých témat vědy.
Má se za to, že regulace hladin IgE prostřednictvím kontroly diferenciace B buněk na plazmatické buňky vylučující protilátky zahrnuje „nízkoafinitní“ receptor FcεRII, neboli CD23. CD23 může také umožnit usnadněnou prezentaci antigenu, což je mechanismus závislý na IgE, kdy B buňky exprimující CD23 jsou schopny prezentovat alergen na (a stimulovat) specifické T pomocné buňky, což způsobuje zachování Th2 odpovědi, jedním z charakteristických znaků je tvorba většího množství protilátek.
Diagnóza alergie se nejčastěji provádí tehdy, když lékař přezkoumá pacientovu anamnézu a při provádění kožního nebo krevního testu zjistí pozitivní výsledek na přítomnost IgE specifického pro alergen. Prokázaným testem pro detekci alergie je specifický IgE test; důkazy neprokazují, že nerozlišující IgE test nebo test na imunoglobulin G (IgG) může podpořit diagnózu alergie.
Léky zaměřené na IgE dráhu
V současné době se alergická onemocnění a astma obvykle léčí jedním nebo více z následujících léků: (1) antihistaminika a antileukotrieny, které antagonizují zánětlivé mediátory histamin a leukotrieny, (2) lokální nebo systémové (perorální nebo injekční) kortikosteroidy, které potlačují široké spektrum zánětlivých mechanismů, a (3) krátkodobě nebo dlouhodobě působící bronchodilatátory, které při astmatu uvolňují hladkou svalovinu zúžených dýchacích cest. Je známo, že dlouhodobé užívání systémových kortikosteroidů způsobuje mnoho závažných nežádoucích účinků a je vhodné se mu vyhnout, pokud jsou k dispozici alternativní terapie.
IgE, syntetická dráha IgE a IgE zprostředkovaná alergická/zánětlivá dráha jsou všechny důležité cíle při zásahu do patologických procesů alergie a astmatu. B lymfocytární diferenciace a maturační dráha, která posléze generuje plazmatické buňky vylučující IgE, prochází mezifázemi B lymfoblastů exprimujících IgE a zahrnuje interakci s paměťovými B buňkami exprimujícími IgE. Biotechnologická společnost Tanox se sídlem v Houstonu v Texasu navrhla v roce 1987, že zaměřením na membránově vázaný IgE (mIgE) na B lymfoblast a paměťové B buňky lze tyto buňky lyzovat nebo snížit jejich počet, čímž se dosáhne inhibice produkce antigen-specifického IgE, a tedy posunu imunitní rovnováhy směrem k mechanismům, které IgE neobsahují. Protilátka proti IgE omalizumab rozpoznává IgE nevázaný na své receptory a používá se k neutralizaci nebo vytření existujícího IgE a brání jeho vazbě na receptory na žírných buňkách a bazofilech. Pro léčbu alergie a astmatu byly připraveny a jsou v klinickém vývoji protilátky specifické pro doménu 52 reziduí aminokyselin, označované jako CεmX nebo M1 prime, přítomné pouze na lidském mIgE na B buňkách a nikoli na volném rozpustném IgE.
V roce 2002 vědci z Randallovy divize buněčné a molekulární biofyziky určili strukturu IgE. Pochopení této struktury (která je atypická pro jiné izotypy v tom, že je vysoce ohnutá a asymetrická) a interakce IgE s receptorem FcεRI umožní vývoj nové generace alergických léků, které se snaží narušovat interakci IgE-receptoru. Je možné navrhnout léčbu levnější než monoklonální protilátky (například léky s malými molekulami), které používají podobný přístup k potlačení vazby IgE na jeho receptor.
MAC komplex – nanoboty – perforin – protilátky (lehký řetězec, těžký řetězec, IgA, IgD, IgE, IgG, IgM)