MPTP (1-methyl-4-fenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridin) je neurotoxin, který způsobuje trvalé příznaky Parkinsonovy nemoci tím, že zabíjí určité neurony v substantia nigra mozku. Používá se ke studiu nemoci u opic.
Zatímco MPTP samotný nemá opioidní účinky, je příbuzný MPPP, syntetické opioidní droze s účinky podobnými účinkům heroinu a morfinu. MPTP může být náhodně vyroben během nedovolené výroby MPPP, a tak byly poprvé objeveny jeho Parkinsonovy účinky.
Injekce MPTP způsobuje rychlý nástup Parkinsonismu, proto se u uživatelů MPPP kontaminovaných MPTP objeví tyto příznaky.
Samotný MPTP není toxický a jako lipofilní sloučenina může procházet hematoencefalickou bariérou. Jakmile je MPTP uvnitř mozku, je enzymem MAO-B gliálních buněk metabolizován na toxický kation 1-methyl-4-fenylpyridinium (MPP+). MPP+ primárně zabíjí neurony produkující dopamin v části mozku zvané pars compacta substantia nigra. MPP+ zasahuje do komplexu I elektronového transportního řetězce, složky mitochondriálního metabolismu, což vede k buněčné smrti a způsobuje hromadění volných radikálů, toxických molekul, které dále přispívají k buněčné destrukci.
Protože sám MPTP není přímo škodlivý, toxické účinky akutní otravy MPTP lze zmírnit podáním inhibitorů monoaminooxidázy (IMAO), jako je selegilin. IMAO brání metabolismu MPTP na MPP+ inhibicí působení MAO-B, minimalizací toxicity a prevencí neurální smrti.
MPTP má poměrně selektivní schopnosti způsobovat smrt neuronů v dopaminergních buňkách, zřejmě prostřednictvím procesu vychytávání s vysokou afinitou v nervových zakončeních, která se běžně používají k zpětnému vychytávání dopaminu po jeho uvolnění do synaptické štěrbiny. Dopaminový transportér pohybuje MPP+ uvnitř buňky.
Výsledná hrubá deplece dopaminergních neuronů má závažné důsledky na kortikální kontrolu komplexních pohybů. Směr komplexního pohybu je založen od substantia nigra k putamen a caudate nucleus, které pak předávají signály zbytku mozku. Tato cesta je řízena neurony používajícími dopamin, které MPTP selektivně ničí, což časem vede k parkinsonismu.
MPTP způsobuje parkinsonismus u primátů včetně lidí. Hlodavci jsou mnohem méně náchylní. Krysy jsou téměř imunní vůči nežádoucím účinkům MPTP. Myši trpí buněčnou smrtí v substantia nigra (v různé míře podle použitého kmene myší), ale nevykazují parkinsonské příznaky. Předpokládá se, že za to mohou nižší hladiny MAO B v kapilárách mozku hlodavců.
Objevování uživatelů nedovolených drog
Neurotoxicita MPTP byla naznačena v roce 1976 poté, co Barry Kidston, 23letý postgraduální student chemie v Marylandu, syntetizoval MPPP nesprávně a vstříkl výsledek. Byl kontaminován MPTP a během tří dnů se u něj začaly projevovat příznaky Parkinsonovy nemoci. Národní ústav duševního zdraví našel v jeho laboratoři stopy MPTP a dalších analogů meperidinu. Látky testovali na krysách, ale kvůli toleranci hlodavců k tomuto typu neurotoxinu nebylo nic pozorováno. Kidstonův parkinsonismus byl úspěšně léčen Levo-dopou, ale o 18 měsíců později zemřel na předávkování kokainem. Při pitvě byla objevena destrukce dopaminových neuronů v substantia nigra.
V roce 1982 byl u sedmi lidí v okrese Santa Clara v Kalifornii diagnostikován parkinsonismus poté, co užili MPPP kontaminovanou MPTP. Neurolog J. William Langston ve spolupráci s NIH vystopoval MPTP jako příčinu a zkoumal jeho účinky na primáty. Nakonec byly motorické symptomy dvou ze sedmi pacientů úspěšně léčeny v Lund University Hospital ve Švédsku nervovými štěpy kmenových buněk z potracených lidských plodů.
Langston případ zdokumentoval ve své knize The Case of the Frozen Addicts (ISBN 0-679-42465-2) z roku 1995, která se později objevila ve dvou inscenacích NOVA od PBS.
Příspěvek MPTP k výzkumu Parkinsonovy nemoci
Langston et al.(1984)
zjistil, že injekce MPTP u opic veverovitých měly za následek parkinsonismus, jehož příznaky byly následně zmírněny Levo-dopou, prekurzorem neurotransmiteru dopaminu, který je v současnosti lékem volby při léčbě Parkinsonovy nemoci. Příznaky a mozkové struktury Parkinsonovy nemoci vyvolané MPTP jsou natolik nerozeznatelné, že MPTP může být použit k simulaci nemoci za účelem studia fyziologie Parkinsonovy nemoci a možné léčby v laboratoři. Studie na myších prokázaly, že náchylnost k MPTP roste s věkem.
Znalost MPTP a její využití při spolehlivé obnově Parkinsonovy choroby v experimentálních modelech inspirovala vědce k prozkoumání možností chirurgické náhrady ztráty neuronů implantáty do fetální tkáně, subthalamickou elektrickou stimulací a výzkumem kmenových buněk, které všechny prokázaly počáteční, prozatímní úspěchy.
Předpokládá se, že Parkinsonova choroba může být způsobena nepatrným množstvím sloučenin podobných MPP+ při požití nebo exogenně při opakované expozici a že tyto látky jsou příliš nepatrné na to, aby byly epidemiologickými studiemi významně detekovány.
V roce 2000 byl nalezen další zvířecí model Parkinsonovy nemoci. Bylo prokázáno, že pesticid a insekticid rotenon způsobuje parkinsonismus u potkanů tím, že zabíjí dopaminergní neurony v substantia nigra. Podobně jako MPP+, rotenon také zasahuje do komplexu I elektronového transportního řetězce.
MPTP byl poprvé syntetizován jako analgetikum v roce 1947 Zieringem a spol. Může vznikat smícháním formaldehydu, metylaminu a alfa-methylstyrenu.
Byl testován jako léčba různých onemocnění, ale testy byly zastaveny, když se u opic objevily příznaky podobné Parkinsonově chorobě. Při jednom testu této látky zemřeli dva ze šesti lidských subjektů.