Roztroušená skleróza je stav, při kterém CNS osoby představuje zvláštní druh distribuovaných lézí (sklerózy), jejichž patofyziologie je složitá a stále se zkoumá. Někteří autoři ji považují za patologickou entitu a jiní za klinickou entitu.
K poškození dochází ve dvou fázích. Nejprve se v mozku a páteři objeví některé MRI abnormální oblasti se skrytým poškozením (NAWM, NAGM, DAWM), později následují úniky v hematoencefalické bariéře, kde imunitní buňky infiltrují a způsobují známou demyelinizaci.
RS je hlavně onemocnění bílé hmoty a léze se objevují hlavně v periventrikulární distribuci (léze shlukované kolem komor mozku), ale kromě obvykle známé demyelinizace bílé hmoty jsou postižena také jádra kůry mozkové a hluboké šedé hmoty (GM) spolu s difuzním poraněním normálně vypadající bílé hmoty. MS je aktivní i v obdobích remise. GM atrofie je nezávislá na lézích MS a je spojena s fyzickým postižením, únavou a kognitivním poškozením u MS
V tkáních CNS pacientů s RS je přítomno nejméně pět charakteristik: Zánět mimo klasické léze bílé hmoty, Intratekální produkce Ig s oligoklonálními pásy, Prostředí podporující perzistenci imunitních buněk, Folikuly podobné agregáty v mozkových plenách a narušení hematoencefalické bariéry i mimo aktivní léze.
Demyelinizační proces a specifické oblasti poškození
Demyelinizace MS. Barevná tkáň Klüver-Barrera vykazuje zřetelné odbarvení v oblasti léze (Původní měřítko 1:100)
Demyelinizace MS. Barevná tkáň CD68 ukazuje několik makrofágů v oblasti léze. Původní měřítko 1:100
K poškození dochází ve dvou fázích. Nejprve se v mozku a páteři objeví některé MRI abnormální oblasti se skrytým poškozením (NAWM, NAGM, DAWM), později následují úniky v hematoencefalické bariéře, kde imunitní buňky infiltrují a způsobují známou demyelinizaci.
Podle názoru většiny výzkumníků hraje klíčovou roli ve vývoji léze speciální podskupina lymfocytů, nazývaná T pomocné buňky, konkrétně Th1 a Th17. Protein nazývaný Interleukin 12 je zodpovědný za diferenciaci naivních T buněk na zánětlivé T buňky. Nadprodukce tohoto proteinu je to, co způsobuje zvýšený zánět u pacientů s RS. Za normálních okolností mohou tyto lymfocyty rozlišovat mezi sebou a sebou. U člověka s RS však tyto buňky rozpoznají zdravé části centrálního nervového systému jako cizí a útočí na ně, jako by byly invazním virem, spouští zánětlivé procesy a stimuluje další imunitní buňky a rozpustné faktory, jako jsou cytokiny a protilátky. Mnoho myelin rozpoznávajících T buněk patří do terminálně diferencované podskupiny nazývané co-stimulační-nezávislé efektorové paměťové T buňky. V poslední době se na patogenezi RS a na degeneraci axonů podílel i další typ imunitních buněk, B buňky.
Napadením mohou být poškozeny i samotné axony. Mozek je často schopen část tohoto poškození kompenzovat, a to díky schopnosti zvané neuroplasticita. Příznaky RS se vyvíjejí jako kumulativní důsledek mnohočetných lézí v mozku a míše. To je důvod, proč se příznaky mohou u různých jedinců značně lišit v závislosti na tom, kde se jejich léze vyskytují.
Remyelinizace je jedním z důvodů, proč zejména v časných fázích onemocnění mají příznaky tendenci se zmenšovat nebo dočasně mizet. Nicméně poškození nervů a nevratná ztráta neuronů se objevují v časných fázích RS.
Oligendrocyty, které původně tvořily myelinovou pochvu, nemohou zcela obnovit zničenou myelinovou pochvu. Centrální nervový systém však může naverbovat kmenové buňky oligodendrocytů schopné proliferace a migrace a diferenciace do zralých myelinových oligodendrocytů. Nově vytvořené myelinové pochvy jsou tenčí a často nejsou tak účinné jako ty původní. Opakované ataky vedou k postupně menšímu počtu účinných remyelinizací, dokud se kolem poškozených axonů nevytvoří jizvovitý plak. V laboratorních podmínkách jsou kmenové buňky poměrně schopné proliferace a diferenciace do remyelinizačních oligodendrocytů; proto existuje podezření, že zánětlivé stavy nebo poškození axonů nějak inhibují proliferaci a diferenciaci kmenových buněk v postižených oblastech.
Distribuce lézí v mozku
Dawsonovy prsty se objevují na magnetické rezonanci
Roztroušená skleróza je považována za onemocnění bílé hmoty, protože normálně léze se objevují v této oblasti, ale je také možné najít některé z nich v šedé hmotě.
Pomocí MRI systému s vysokým polem, s několika variantami, několik oblastí vykazuje léze a mohou být prostorově klasifikovány v oblastech infratentoriální, callosální, juxtacortikální, periventrikulární a jiné bílé hmoty. Jiní autoři to zjednodušují ve třech oblastech: intrakortikální, smíšená šedobílá hmota a juxtacortikální. Jiní je klasifikují jako hipokampální, kortikální a WM léze a nakonec, jiní dávají sedm oblastí: intrakortikální, smíšená bílá hmota-šedá hmota, juxtacortikální, hluboká šedá hmota, periventrikulární bílá hmota, hluboká bílá hmota a infratentoriální léze. Distribuce lézí by mohla být spojena s klinickým vývojem
Pitva po smrti odhalila, že demyelinizace šedé hmoty se vyskytuje v motorické kůře mozkové, cingulate gyrus, cerebellum, thalamus a míše. Kortikální léze byly pozorovány speciálně u lidí se SPMS, ale objevují se i u RRMS a klinicky izolovaného syndromu. Jsou častější u mužů než u žen a mohou částečně vysvětlit kognitivní deficity.
Je známo, že dva parametry kortikálních lézí, frakční anizotropie (FA) a průměrná difuzivita (MD), jsou u pacientů vyšší než u kontrol. Jsou větší v SPMS než v RRMS a většina z nich zůstává nezměněna po krátkou dobu sledování. Nerozšiřují se do subkortikální bílé hmoty a nikdy nevykazují zvýšení gadolinia. V průběhu jednoho roku mohou CL zvýšit svůj počet a velikost u relevantního podílu pacientů s RS, aniž by se rozšířily do subkortikální bílé hmoty nebo vykazovaly zánětlivé znaky podobné znakům lézí bílé hmoty.
Vzhledem k rozložení lézí jsou od roku 1916 známy také jako Dawsonovy prsty. Objevují se kolem mozkových cév.
Bylo zjištěno, že krční mícha je postižena roztroušenou sklerózou i bez atak a poškození koreluje s postižením. V RRMS je zvýšena aktivita krční míchy, aby se vyrovnalo poškození jiných tkání. Bylo prokázáno, že zlomková anizotropie krční míchy je nižší než normálně, což ukazuje, že existuje poškození skryté před normální MRI.
Progresivní úbytek a poranění tkáně se vyskytují v krční míše pacientů s RS. Tyto dvě složky poškození míchy spolu nesouvisí, což naznačuje, že k získání odhadů takového poškození je zapotřebí multiparametrický přístup MRI. Patologie MS míchy je nezávislá na změnách mozku, vyvíjí se různou rychlostí podle fenotypu onemocnění a je spojena se střednědobým přírůstkem postižení.
Mícha představuje šedé hmoty léze, které mohou být potvrzeny post-mortem a vysoké pole MR zobrazovací. Mícha šedé hmoty léze mohou být detekovány na MRI snadněji než GM léze v mozku, takže mícha slibné místo pro studium šedé hmoty demyelinizace.
Poškození sítnice a optického nervu
V sítnici a očním nervu dochází k axonální ztrátě, kterou lze měřit optickou koherentní tomografií nebo skenovací laserovou polarimetrií. Toto měření lze použít k predikci aktivity onemocnění a k stanovení diferenciální diagnózy z optické neuromyolitidy.
Při embryonálním vývoji obratlovců vznikají sítnice a optický nerv jako výrůstky vyvíjejícího se mozku, takže sítnice je považována za součást centrálního nervového systému (CNS). Je to jediná část CNS, kterou lze neinvazivně snímkovat v živém organismu.
Sítnice je v rámci CNS unikátní v tom, že obsahuje axony a glie, ale ne myelin, a je tedy ideální strukturou, v rámci níž lze vizualizovat procesy neurodegenerace. Vazba IgG na tkáň byla prokázána na buňkách retinálního ganglia u šesti ze sedmi případů roztroušené sklerózy, ale ne u kontrol.
Trypsin trávení s mikroskopickým vyšetřením je metoda testování na flebitidu a frekvence nalezená v této sérii je vyšší než u jiných. Tyto léze jsou podobné perivenulárnímu cuffingu, který se vyskytuje v centrálním nervovém systému u RS.
Sítnicové cévy vykazují užší arterioly a širší ložiska i při absenci optické neuritidy, pravděpodobně jako důsledek subklinického otoku axonů optického nervu, spolu s vyšší než normální rigiditou
Axony neuronů jsou poškozeny pravděpodobně B-buňkami, i když v současné době nebyl prokázán žádný vztah k relapsům nebo záchvatům. Zdá se, že toto poškození je primárním cílem imunitního systému, tj. nikoliv sekundárním poškozením po útocích proti myelinu, i když to bylo zpochybňováno
Protonová magnetická rezonanční spektroskopie ukázala, že i při nástupu RS dochází k rozsáhlé ztrátě neuronů, která do značné míry nesouvisí se zánětem.
Byl stanoven vztah mezi nervovým poškozením a koncentrací N-acetyl-aspartátu, což by mohlo vést k novým metodám časné diagnostiky RS pomocí spektroskopie magnetické rezonance.
Axonální degeneraci v CNS lze odhadnout poměrem N-acetylaspartátu ke kreatinu (NAA/Cr), obojí měřeno pomocí protonové magnetické rezonanční spektroskopie.
Zapojení periferního nervového systému
Ačkoli MS je definována jako stav CNS, některé zprávy souvislost problémy v periferním nervovém systému s přítomností MS plaky v CNS
Roztroušená skleróza je stav definovaný přítomností zvláštního druhu lézí v mozku a míše. Proto je velmi důležité zjistit, co jsou ty „léze typické pro RS“. Spočívají především v demyelinizaci a zjizvení v tukových myelinových pochvách kolem axonů mozku a míchy. Podle nejnovějších výzkumů se aktivní léze skládá z různých vrstev:
Většina RS lézí je na T1 vážené MRI izoenzitivní na bílou hmotu (vypadají jasně), ale některé jsou „hypointense“ (nižší intenzita). Ty se nazývají „černé díry“ (BH). Objevují se speciálně v supratentoriální oblasti mozku.
Když se BH objeví, přibližně polovina z nich se za měsíc vrátí zpět. To je považováno za známku remyelinizace. Když zůstávají, je to považováno za známku trvalé demyelinizace a axonální ztráty. To bylo prokázáno při pitvě po smrti.
Malé léze jsou pod MRI neviditelné. Proto jsou pro přesnější diagnózu RS stále vyžadována klinicky asistovaná diagnostická kritéria než samotná MRI.
Narušení hematoencefalické bariéry
Zdravá hematoencefalická bariéra (BBB) by neměla T-buňkám umožnit vstup do nervového systému. Narušení BBB je okamžik, kdy T-buňky přecházejí bariéru a vždy byly považovány za jeden z prvních problémů lézí RS. Z neznámých důvodů dochází v průběhu RS k únikům v BBB.
V poslední době bylo zjištěno, že k poškození BBB dochází i u nezesilujících lézí. MS má důležitou cévní složku.
BBB je tvořen endoteliálními buňkami lemujícími stěny krevních cév. Po jeho rozpadu se objevuje několik problémů, jako jsou otoky, aktivace makrofágů a větší aktivace cytokinů a dalších proteinů, jako jsou matrixové metalloproteinázy, které jsou destruktivní.
Ať už je demyelinizační proces jakýkoliv, v současné době je možné detekovat léze před demyelinizací a vykazují shluky aktivovaných mikroglií a leukocytární infiltrace spolu s abnormalitami oligodendrocytů
Jelikož se léze objevují (pomocí MRI) v „normálně vypadající bílé hmotě“ (NAWM), předpokládá se, že existuje příčina, která nakonec vyvolá narušení BBB. Poškozená bílá hmota je známá jako „normálně vypadající bílá hmota“ (NAWM) a je místem, kde se léze objevují. Tyto léze se tvoří v NAWM před rozpadem hematoencefalické bariéry.
BBB lze štěpit centripetálně nebo centrifugálně, první forma je nejnormálnější. Bylo navrženo několik možných biochemických disruptorů. Některé hypotézy o tom, jak je BBB kompromitována, se točí kolem přítomnosti různých sloučenin v krvi, které by mohly interagovat s cévními cévami v oblastech NAWM. Na rozpadu BBB by se mohla podílet propustnost dvou cytokinů, Interleukinu 15 a LPS. Rozpad BBB je zodpovědný za infiltraci monocytů a zánět v mozku. Migrace monocytů a vazba zprostředkovaná LFA-1 na mozkovou mikrovaskulární endotelii je regulována SDF-1alfa prostřednictvím Lyn kinázy
Pomocí nanočástic železa lze zjistit zapojení makrofágů do rozpadu BBB. Zvláštní roli hrají Matrix metalloproteinázy. Jedná se o skupinu proteáz, které zvyšují propustnost T-buněk hematoencefalické bariéry, zejména v případě MMP-9, a mají souviset s mechanismem působení interferonů.
Zda je příčinou nebo důsledkem RS dysfunkce BBB, je stále sporné, protože aktivované T-buňky mohou při expresi adhezních proteinů procházet zdravým BBB. Kromě toho mohou aktivované T-buňky při expresi adhezních proteinů procházet zdravým BBB. (Adhezní molekuly by také mohly hrát roli při zánětu) Konkrétně, jeden z těchto adhezních proteinů je ALCAM (Activated Leukocyte Cell Adhesion Molecule, také nazývaný CD166) a je ve studii jako terapeutický cíl. Další protein, který se také účastní, je CXCL12, který se nachází také v mozkových biopsiích zánětlivých prvků a který by mohl souviset s chováním CXCL13 při terapii methylprednisolonem.[80] Byly navrženy některé molekulární biochemické modely pro relapsy.[81]
Za normálních okolností se gadolinium enhancement používá k zobrazení narušení BBB na MRI.[82] Abnormální těsné spoje jsou přítomny jak v SPMS, tak v PPMS. Objevují se v aktivních lézích bílé hmoty a šedé hmoty v SPMS. Přetrvávají v neaktivních lézích, zejména v PPMS.[83]
Do tohoto procesu byl zapleten nedostatek kyseliny močové. Kyselina močová přidaná ve fyziologických koncentracích (tj. dosažení normálních koncentrací) je u RS terapeutická tím, že zabraňuje odbourávání hematoencefalické bariéry inaktivací peroxynitritu.[84] Nízká hladina kyseliny močové zjištěná u obětí RS je zjevně příčinná spíše než důsledkem poškození tkáně v lézích bílé hmoty,[85] ale ne v lézích šedé hmoty.[86] Kromě toho jsou hladiny kyseliny močové během relapsů nižší.[87]
Poškození před přerušením BBB
Magnetizační přenos multi-echo T(2) relaxace. Subjekty s Long-T(2) lézemi měly výrazně delší trvání onemocnění než subjekty bez tohoto podtypu léze.[88] Bylo zjištěno, že poranění šedé hmoty koreluje s postižením[89] a že v lézích je vysoký oxidační stres, a to i v těch starých.[90]
Difuzní tenzor MRI nebo magnetický přenos MRI jsou dvě možnosti, jak zlepšit objev MRI skrytých abnormalit. To je v současné době aktivní oblast výzkumu bez definitivních výsledků, ale zdá se, že tyto dvě technologie se doplňují.[91]
Jiné metody MRI nám umožňují získat lepší přehled o struktuře lézí. Nedávno MP-RAGE MRI ukázalo lepší výsledky než PSIR a DIR u lézí šedé hmoty.[92] Zobrazení vážené citlivostí (SWI-MRI) ukázalo ukládání železa (hemosiderinu) v lézích a pomáhá odhalit jinak neviditelné léze.[93]
Normální objevují mozkové tkáně
Mozkové tkáně s MRI skrytými problémy se obvykle nazývají Normal Appearing. Při zkoumání normálně vypadajícího corpus callosum byla nalezena možná primární hypoperfúze,[98][99] podle dalších zjištění v tomto směru.[100][101][102][103][104][105] Byla také hlášena akumulace železa (v hemosiderinových ložiscích a také ve strukturách podobných feritinu uvnitř makrofágu)[106][107]
Bylo prokázáno několik nálezů v těchto oblastech. Posmrtné studie v oblastech NAWM a NAGM (normálně se objevující bílá a šedá hmota) ukazují několik biochemických změn, jako zvýšenou karbonylaci bílkovin a vysokou hladinu Glial fibrillary acidic protein (GFAP), která v oblastech NAGM se spojuje s vyšší než normální koncentrací bílkovinných karbonylů, což naznačuje sníženou hladinu antioxidantů a přítomnost malých lézí.[108] Množství interneuronálního parvalbuminu je nižší než normální v oblastech mozkové motorické kůry,[109] a oxidační poškození oligodendrocytů a neuronů by mohlo být spojeno s aktivní demyelinizací a axonálním poraněním.[110]
Normální objevující se bílá hmota
Bílá hmota se skrytým, ale MRI viditelným poškozením je známá jako „normálně vypadající bílá hmota“ (NAWM) a je místo, kde se objevují léze.
Narušení BBB probíhá v oblastech NAWM. To lze číst různými způsoby. Možná nějaké skryté změny ve struktuře bílé hmoty vyvolají narušení BBB, nebo možná stejný proces, který vytvoří oblasti NAWM, po nějaké době naruší BBB.
Preaktivní léze jsou léze v raném stadiu vývoje. Někdy vymizí bez dalšího poškození a ne vždy se rozvinou do demyelinizačních lézí. Představují shluky aktivovaných mikroglií v jinak normálně vypadající bílé hmotě.
Zdá se, že rozhodující měrou se na tom podílejí abnormality oliigodendrocytů.[111] Nejčasnější zaznamenanou změnou u zkoumaných lézí je rozsáhlá apoptóza oligodendrocytů, při níž se T buňky, makrofágy, aktivované mikroglie, reaktivní astrocyty a neurony jeví normálně. Toto pozorování ukazuje na určitou změnu v lokálním prostředí (NAWM), na které jsou oligodendrocyty zvláště citlivé a která spouští určitou formu apoptózy.[112]
Difuzivita vody je vyšší ve všech oblastech NAWM, v oblastech s hlubokou šedou hmotou a v některých oblastech s kortikální šedou hmotou u pacientů s RS než u normálních kontrol.[113]
Citrulinace se objevuje v SPMS.[114] Zdá se, že vada metabolismu sfingolipidu mění vlastnosti normálně se objevující bílé hmoty.[115] S tím souvisí zvýšení peptidylarginin deiminase 2 u pacientů s RS a souvisí s arginin de-iminací.[116]
NAWM vykazuje sníženou perfuzi, která se nejeví jako sekundární k axonální ztrátě.[103] Snížená perfuze NAWM u RS může být způsobena rozšířenou astrocytární dysfunkcí, pravděpodobně související s nedostatkem astrocytárních beta(2)-adrenergních receptorů a sníženou tvorbou cAMP, což vede ke sníženému vychytávání K(+) v Ranvierových uzlinách a sníženému uvolňování K(+) v perivaskulárních prostorech.[117] To by opět odpovídalo případům chronické cerebrospinální venózní nedostatečnosti.
Léze bílé hmoty se objevují v oblastech NAWM a jejich chování lze předpovědět pomocí MRI parametrů jako MTR (magnetization transfer ratio).[118][119] Tento MTR parametr souvisí s axonální hustotou.[120]
Zdá se také, že základní protein myelinu (MBP) pacientů s roztroušenou sklerózou (RS) obsahuje nižší hladiny fosforylace na Thr97 než normální jedinci.[121]
Poškození šedé hmoty. Normální vzhled šedé hmoty
Poškození tkáně šedé hmoty dominuje patologickému procesu, jak MS postupuje, a je základem neurologického postižení. Zobrazovací koreláty atrofie šedé hmoty naznačují, že mechanismy se liší v RRMS a SPMS.[122] Epstein-Barr virus by mohl být zapojen,[123] ale není pravděpodobné.[124] Zapojení hluboké šedé hmoty (DGM), naznačuje magnetická rezonance zobrazování, je potvrzen, a většina DGM léze se týkají jak GM a bílé hmoty. Zánět v DGM léze je mezistupeň mezi destruktivním zánětem lézí bílé hmoty a minimální zánět kortikálních lézí.[125]
Nánosy železa se objevují v hluboké šedé hmotě magnetickým polem korelace MRI[126]
Difuzně abnormální bílá hmota
Další aktivní oblastí studie je difuzně abnormální bílá hmota (DAWM). Zdá se, že se jedná o snížení myelinfosfolipidů, které koreluje se snížením vodní frakce myelinu.[127] DAWM se skládala z rozsáhlé axonální ztráty, snížené hustoty myelinu a chronické fibrilární gliózy, které byly všechny podstatně abnormální ve srovnání s normálně vypadajícím WM a významně se lišily od patologie fokálních WM lézí.[128] Změny v cévách probíhají nejen u fokálních lézí, ale také u DAWM, jak bylo zjištěno posmrtnou MRI[129]
Původ normálně vypadajících tkání
Příčina, proč se v mozku objevují normální oblasti, není známa. Historicky bylo předloženo několik teorií o tom, jak k tomu dochází.
Žilní patologie je spojována s RS více než století. Patolog Georg Eduard Rindfleisch v roce 1863 konstatoval, že léze spojené se zánětem byly distribuovány kolem žil.[130] Někteří další autoři jako Tracy Putnam[131] poukazovali na žilní obstrukce.
Někteří autoři jako Franz Schelling navrhli mechanický postup poškození založený na násilném refluxu krve.[132] Později se pozornost přesunula k měkčím hemodynamickým abnormalitám, které byly prokázány, že předcházejí změnám v subkortikální šedé hmotě[102] a v substantia nigra.[133] Nicméně, takové zprávy o „hemodynamické příčině RS“ nejsou univerzální, a možná ani běžné. V této době jsou důkazy z velké části neoficiální a někteří pacienti s RS nemají problémy s průtokem krve. Možná, že cévní problémy mohou být přitěžujícím faktorem, stejně jako mnoho dalších u MS. Ve skutečnosti výzkum, demonstrováním pacientů s žádnými hemodynamickými problémy skutečně dokazují, že to není jediná příčina MS.
Jiné teorie poukazují na možnou primární endoteliální disfunkci.[134] Význam chybného vaskulárního chování v patogenezi RS byl také nezávisle potvrzen sedm-tesla MRI.[135] Uvádí se, že řada studií poskytla důkazy o cévní okluze v MS, které naznačují možnost primárního vaskulárního poškození v MS lézí nebo alespoň, že jsou občas korelují.[136]
Některé morfologicky speciální medulární léze (klínovitého tvaru) byly také spojeny s žilní nedostatečností.[137]
Podrobnější důkaz korelace mezi místem a typem žilních malformací imaged a hlášené příznaky roztroušené sklerózy u stejných pacientů byl publikován v roce 2010.[141]
Hemodynamické problémy byly zjištěny u krevního oběhu pacientů s RS při použití Dopplera,[142] zpočátku za použití transkraniální barevně kódované duplexní sonografie (TCCS), což ukazuje na souvislost s cévním onemocněním zvaným chronická cerebro-spinální žilní nedostatečnost (CCSVI).[143][144] V roce 2010 se při hodnocení vztahu mezi RS a CCSVI objevily protichůdné výsledky.[145][146][147][148] je však důležité poznamenat, že mezi zaslepenými studiemi se objevila pozitiva.
Jiné teorie se zaměřují na možnou roli poškození průtoku mozkomíšního moku.[149] Tato teorie by mohla být částečně konzistentní s tou předchozí[150]
V současné době byla provedena malá studie s 8 účastníky[151]
Diagnóza roztroušené sklerózy se vždy prováděla klinickým vyšetřením, podpořeným MRI nebo CSF testy. Podle autoimunitní hypotézy vědci očekávají, že najdou biomarkery schopné poskytnout lepší diagnózu. Od roku 2009 nebyl nalezen žádný biomarker s dokonalou korelací, ale některé z nich vykazují zvláštní chování.
Krevní sérum pacientů s RS vykazuje abnormality. Endothelin-1 vykazuje možná nejvýraznější nesoulad mezi pacienty a kontrolami, je o 224% vyšší u pacientů než u kontrol.[152]
Hladiny kreatinu a kyseliny močové jsou nižší než normální, alespoň u žen.[153] Ex vivo CD4(+) T buňky izolované z cirkulace vykazují špatné chování TIM-3 (imunoregulace),[154] a relapsy jsou spojeny s CD8(+) T buňkami.[155] Existuje soubor diferenciálně exprimovaných genů mezi RS a zdravými subjekty v T buňkách periferní krve od klinicky aktivních pacientů s RS. Existují také rozdíly mezi akutními relapsy a úplnou remisí.[156] Je známo, že krevní destičky mají abnormálně vysoké hladiny.[157]
U pacientů s RS je také známo, že mají poruchu CD46, což vede k deficitu interleukinu-10 (IL-10), který se podílí na zánětlivých reakcích.[158] Hladiny IL-2, IL-10 a GM-CSF jsou u žen s RS nižší než normálně. Místo toho je IL6 vyšší. Tyto nálezy se netýkají mužů.[159] Tento interleukin IL-10 by mohl souviset s mechanismem účinku methylprednisolonu spolu s CCL2. Je také známo, že interleukin IL-12 je spojen s relapsy, ale není pravděpodobné, že by to souviselo s odpovědí na steroidy[160]
Kallikreiny se nacházejí v séru a jsou spojeny se sekundárním progresivním stádiem.[161] V souvislosti s tím bylo zjištěno, že B1-receptory, součást kallikrein-kininového systému, se podílejí na odbourávání BBB[162][163]
Existují důkazy o molekulách souvisejících s apoptózou v krvi a souvisí s aktivitou onemocnění.[164] V mozkomíšním moku se objevují B buňky, které korelují s časným zánětem mozku.[165]
U pacientů s CIS i RR-MS dochází ve srovnání s kontrolními subjekty také k nadměrné expresi bílkoviny lehkého řetězce IgG-free kappa spolu se zvýšenou expresí izoforem apolipoproteinu E v RR-MS.[166] Exprese některých specifických bílkovin v cirkulujících CD4+ T buňkách je rizikovým faktorem pro konverzi z CIS na klinicky definovanou roztroušenou sklerózu.[167]
V poslední době byly nalezeny unikátní vzory autoprotilátek, které rozlišují RRMS, sekundárně progresivní (SPMS) a primární progresivní (PPMS) na základě vzestupné a sestupné regulace antigenů CNS,[168] testovaných mikročipy. Zejména RRMS se vyznačuje autoprotilátkami proti proteinům tepelného šoku, které nebyly pozorovány v PPMS nebo SPMS. Tyto vzory protilátek mohou být použity ke sledování progrese onemocnění.[169][170]
Slibným biomarkerem ve studii je protilátka proti proteinu draslíkového kanálu KIR4.1[171]. Tento biomarker byl hlášen přibližně u poloviny pacientů s RS, ale téměř u žádné z kontrolních skupin.
Endoteliální disfunkce byla hlášena u RS[172] a mohla být použita jako biomarker prostřednictvím biopsie. Krevní oběh je u pacientů s RS pomalejší a může být změřen pomocí kontrastní[173] nebo MRI[174]
Již delší dobu je známo, že glutamát je v CSF přítomen ve vyšších hladinách během relapsů[175] ve srovnání se zdravými subjekty a pacienty s RS před relapsy. V CSF byl také nalezen specifický protein RS, chromogranin A, pravděpodobně související s axonální degenerací. Objevuje se společně s clusterinem a komplementem C3, markery zánětlivých reakcí zprostředkovaných komplementem.[176] Také Fibroblastový růstový faktor-2 se v CSF jeví vyšší.[177]
CSF také vykazuje oligoklonální pásma (OCB) u většiny (kolem 95%) pacientů. Několik studií uvádělo rozdíly mezi pacienty s a bez OCB s ohledem na klinické parametry, jako je věk, pohlaví, trvání onemocnění, klinická závažnost a několik charakteristik MRI, spolu s různou zátěží lézí.[178]
Částice viru varicella-zoster byly nalezeny v mozkomíšním moku pacientů během relapsů, ale tyto částice se v průběhu remisí prakticky nevyskytují.[179] K diagnóze by mohly být použity také plazmatické buňky v mozkomíšním moku pacientů s RS, protože bylo zjištěno, že produkují protilátky specifické pro myelin.[180] Od roku 2011 byl v mozkomíšním moku pacientů s RS nalezen nedávno objevený myelinový protein TPPP/p25[181]
V živých mozcích s RS byla hlášena abnormální distribuce sodíku. U pacientů v raném stadiu RRMS odhalila magnetická rezonance sodíku abnormálně vysoké koncentrace sodíku v mozkovém kmeni, mozečku a temporálním pólu. U pacientů v pokročilém stadiu RRMS byla abnormálně vysoká akumulace sodíku rozšířená v celém mozku, včetně normálně vypadající mozkové tkáně[182]. V současné době není známo, zda se mozečky po smrti shodují s tímto zjištěním.
Podskupiny podle molekulárních biomarkerů
Byly zjištěny rozdíly mezi proteiny exprimovanými pacienty a zdravými subjekty a mezi atakami a remisemi. Pomocí technologie DNA microarray lze stanovit skupiny molekulárních biomarkerů.[183] Je například známo, že Anti-lipid oligoklonální IgM pásma (OCMB) rozlišují pacienty s RS s časným agresivním průběhem a že tito pacienti vykazují příznivou odpověď na imunomodulační léčbu.[184]
Zdá se, že Fas a MIF jsou kandidátními biomarkery progresivní neurodegenerace. Upregulované hladiny sFas (rozpustná forma Fas molecule) byly zjištěny u pacientů s RS s hypotenzními lézemi s progresivní neurodegenerací a také hladiny MIF se zdály být vyšší u progresivních než u pacientů bez progrese. Sérové TNF-α a CCL2 zřejmě odrážejí přítomnost zánětlivých odpovědí u primární progresivní RS.[185]
Heterogeneze onemocnění
Roztroušená skleróza byla hlášena jako heterogenní ve svém chování, ve svých základních mechanismech a v poslední době také ve své reakci na léky.[186]
Její tým identifikoval v jizvách mozkové tkáně čtyři různé vzorce poškození. Pochopení vzorců poškození může poskytnout informace o rozdílech v onemocnění mezi jednotlivci a umožnit lékařům přesnější rozhodnutí o léčbě. Podle jednoho z výzkumníků zapojených do původního výzkumu „dva vzorce (I a II) vykazovaly těsnou podobnost s autoimunitní encefalomyelitidou zprostředkovanou T-buňkami, respektive T-buňkami plus protilátkami. Ostatní vzorce (III a IV) silně připomínaly primární dystrofii oligodendrocytů, připomínající spíše demyelinizaci vyvolanou viry nebo toxiny než autoimunitu.“
Také známý jako Lassmannovy vzory,[187] se předpokládá, že mohou korelovat s rozdíly v typu onemocnění a prognózy, a možná s různými reakcemi na léčbu. Tato zpráva naznačuje, že může existovat několik typů RS s různými imunitně podmíněnými příčinami, a že MS může být rodina několika onemocnění. Čtyři identifikované vzory jsou :
Význam tohoto faktu je kontroverzní. Pro některé vyšetřovací týmy to znamená, že MS je heterogenní onemocnění. Jiní tvrdí, že tvar jizev se může časem měnit z jednoho typu na druhý a to by mohlo být ukazatelem vývoje onemocnění.[191] Každopádně, heterogenita by mohla být pravdivá pouze pro rané stádium onemocnění.[192] Některé léze představují mitokonderiální defekty, které by mohly rozlišit typy lézí.[193] V současné době mohou být protilátky proti lipidům a peptidům v séru, detekované mikročipy, použity jako markery patologického podtypu daného biopsií mozku.[169]
Bylo zkoumáno několik korelací:
Patologie časné MS a tiché MS
Stávající McDonaldova kritéria obvykle neumožňují stanovit diagnózu definitivní roztroušené sklerózy dříve, než se objeví dva klinické záchvaty. To znamená, že u klinických definitivních případů je stav roztroušené sklerózy přítomen již delší dobu, což znesnadňuje studium počátečních stadií.[218] Proto se pro studium tohoto počátečního stadia obvykle nepoužívají žádné klinické případy CDMS a patologické definice. Někdy se místo toho používají pacienti s jejich prvním izolovaným záchvatem (klinicky izolovaný syndrom, nebo CIS).
Případy RS před CIS jsou někdy zjištěny při jiných neurologických prohlídkách a jsou označovány jako subklinická MS.,[219] nebo někdy klinicky tichá MS.[220] Předchozí odkaz uvádí, že klinicky tiché MS plaky byly umístěny v periventrikulárních oblastech. Tento odkaz také uvádí odhad prevalence tiché MS až kolem 25%. Vývoj oligoodendrocytů je podobný běžným klinickým průběhům MS[221]
Také případy po CIS, ale před potvrzením druhého záchvatu (Preklinická RS) mohou být přijaty ke studiu počáteční patologie MS[222]
Tyto studie jsou prováděny pro účely etologického výzkumu a ne pro zlepšení diagnostiky.
Ataxie · Deprese · Diplopie · Dysartrie · Dysfagie · Únava · Inkontinence · Neurologická únava · Nystagmus · Optická neuritida · Bolest
Patofyziologie · Experimentální autoimunitní encefalomyelitida
Interferon · Glatiramer acetát · Mitoxantron · Natalizumab · Terapie, které jsou předmětem šetření
Akutní diseminovaná encefalomyelitida · Balo koncentrická skleróza · Devicova choroba · Guillain-Barrého syndrom · Marburgova roztroušená skleróza · Schilderova choroba
Seznam lidí s roztroušenou sklerózou · Roztroušená skleróza organizací